Poremećaj trinukleotidnog ponavljanja

Poremećaj trinukleotidnog ponavljanja
(Poremećaj tripletnog ponavljanja)
(Poremećaji ponavljanja kodona)
Trodijenzijski prikaz proteina FMR1 sa trinukleotidnim ponavljanjam
Klasifikacija i vanjski resursi

Poremećaji ponavljanja trinukleotida, također poznati kao bolesti mikrosatelitne ekspanzije, skup su od preko 50 genetičkih poremećaja uzrokovanih ekspanzimom trinukleotidnih ponavljanja, tipom mutacija u kojima se ponavljaju kopije od po tri nukleotida, sve dok ne pređu prag iznad kojeg postaju nestabilne.[1] Ovisno o svojoj lokaciji, nestabilni trinukleotidni ponavljač može uzrokovati defekte u proteinu kodiranom genom; promijeniti regulaciju ekspresije gena; proizvode toksičnu RNA, ili dovode do hromosomske nestabilnosti. Općenito, što je veća ekspanzija, to je brža pojava bolesti, i što bolest postaje teža.[1]

Ponavljanja trinukleotida su podskup veće klase nestabilnih mikrosatelitnih ponavljanja koja se javljaju kroz sve genome.

Prvi slučaj mikrosatelitske bolesti ponavljanja trinukleotida koji je identifikovan bio je sindrom fragilnog X, koji je od tada mapiran na dugom kraku X-hromosoma. ]]Pacijenti nose od 230 do 4000 ponavljanja truplet CGG u genu koji uzrokuje sindrom fragilnog X, dok neaficirane osobe imaju do 50 ponavljanja, a nositelji bolesti 60 do 230 ponavljanja. Hromosomska nestabilnost koja je posljedica ove ekspanzije trinukleotida klinički se manifestira kao intelektualna nesposobnost, karakteristične crte lica i makroorhidizam kod muškaraca. Druga bolest ponavljanja DNK tripleta, sindrom fragilnog X-E, također je identificirana na hromosomu X], ali je utvrđeno da je rezultat proširenog CCG ponavljanja.[2] Otkriće da se ponavljanja trinukleotida mogu proširiti tokom međugeneracijskog prijenosa i uzrokovati bolest bilo je prvi dokaz da se sve mutacije koje uzrokuju bolesti ne prenose stabilno s roditelja na potomstvo.[1]

Postoji nekoliko poznatih kategorija poremećaja trinukleotidnih ponavljanja. Kategorija I uključuje Huntingtonovu bolest (HD) i spinocerebelarne ataksije. Uzrokovane su ekspanzijom CAG ponavljanjem u dijelovima koji kodiraju proteine ili egzon specifičnih gena. Kategorije ekspanzije II se takođe nalaze u egzonima i imaju tendenciju da budu više fenotipski raznovrsnije sa heterogenim ekspanzijama koje su općenito male veličine. Kategorija III uključuje sindrom fragilnog X, miotonusnu distrofiju, dvije spinocerebelarne ataksije, juvenilnu mioklonsku epilepsiju i Friedreichovu ataksiju. Ove bolesti karakteriziraju tipski mnogo veće ekspanzije ponavljanja od prve dvije grupe, a ponavljanja se nalaze u intronima, a ne u egzonima.

Tipovi

[uredi | uredi izvor]

Neki od problema u sindromima ponavljanja trinukleotida uzrokovani su izazivanjem promjena u kodirajućoj regiji gena, dok su drugi uzrokovani izmijenjenom regulacijom gena.[1] U više od polovine, ovi poremećaji ponovljenih trinukleotida ili kodona, je triplet CAG. U kodirajućoj regiji, CAG kodira glutamin (Q), tako da CAG ponavljanja rezultiraju kao poliglutaminski trakt. Ove bolesti se obično nazivaju poliglutaminskim (ili polyQ) bolestima. Ponovljeni kodoni u preostalim poremećajima ne kodiraju glutamin i klasificirani su kao nepoliglutaminske bolesti.

Poliglutaminske (PolyQ) bolesti

[uredi | uredi izvor]
Tipe Gen Normalna PolyQ ponavljanja Patogena PolyQ ponavljanja
DRPLA (Dentatorubropalidoluizijska atrofija) ATN1 ili DRPLA 6 – 35 49 – 88
HD (Huntingtonova bolest) HTT 6 – 35 36 – 250
SBMA (Spinalna bulbusna mišićna atrofija)[3] AR 4 – 34 35 – 72
SCA1 (Spinocerebelumska ataksija tip 1) ATXN1 6 – 35 49 – 88
SCA2 (Spinocerebelumska ataksija tip 2) ATXN2 14 – 32 33 – 77
SCA3 (Spinocerebelumska ataksija tip 3 iliMachado-Josephova bolest) ATXN3 12 – 40 55 – 86
SCA3 (Spinocerebelumska ataksija tip 6) CACNA1A 4 – 18 21 – 30
SCA7 (Spinocerebelumska ataksija tip 7) ATXN7 7 – 17 38 – 120
SCA12 (Spinocerebelumska ataksija tip 12)[4] PPP2R2B 7 – 41 43 – 51
SCA17 (Spinocerebelumska ataksija tip 17) TBP 25 – 42 47 – 63

Nepoliglutaminske bolesti

[uredi | uredi izvor]
Tip Gen Kodon Normalno Patogeno Mehanizam[1]
FRAXA (Sindrom fragilnog X) FMR1 CGG (5' UTR) 6 – 53 230+ Nenormalna metilacija
FXTAS (Tremor pridružen fragilnom X/ataksijski sindrom) FMR1 CGG (5' UTR) 6 – 53 55 – 200 Pojačana ekspresija i novi poliglicinski proizvud[5]
FRAXE (Mentalna retardacija fragilnog XE) AFF2 CCG (5' UTR) 6 – 35 200+ Nenormalna metilacija
Baratela-Scottov sindrom[6] XYLT1 GGC (5' UTR) 6 – 35 200+ Nenormalna metilacija
FRDA (Friedreichova ataksija) FXN GAA (Intron) 7 – 34 100+ Poremećena transkripcija
DM1 (Miotonusna distrofija tip 1) DMPK CTG (3' UTR) 5 – 34 50+ RNK-bazirana; neizbalansirani nivoi ekspresije DMPK/ZNF9
SCA8 (Spinocerebelumska ataksija tip 8) SCA8 CTG (RNK) 16 – 37 110 – 250 ? RNK

Simptomi i znaci

[uredi | uredi izvor]

Čest simptom poliQ bolesti je progresivna degeneracija nervnih ćelija, koja obično pogađa ljude kasnije u životu. Iako ove bolesti dijele isti ponavljajući kodon (CAG) i neke simptome, ponavljanja se nalaze u različitim, nepovezanim genima. U svim slučajevima, proširena CAG ponavljanja se prevode u neprekinuti niz glutaminskih ostataka, formirajući polyQ trakt, a akumulacija polyQ proteina oštećuje ključne ćelijske funkcije, kao što je sistem ubikvitin-proteasoma. Međutim, različiti proteini koji sadrže poliQ oštećuju različite podskupove neurona, što dovodi do različitih simptoma.[7] Od 2017., poznato je da su deset neuroloških i neuromišićnih poremećaja uzrokovani povećanim brojem CAG ponavljanja.[8]

Ne-PolyQ bolesti nemaju nikakve specifične simptome i za razliku od PolyQ bolesti. Kod nekih od ovih bolesti, kao što je sindrom fragilnog X, patologija je uzrokovana nedostatkom normalne funkcije proteina kodiranog zahvaćenim genom. Kod drugih, kao što je miotonusna distrofija tipa 1, patološše promjene uzrokovane su promjenom ekspresije proteina ili funkcije posredovane promjenama iRNK+K proizvedene ekspresijom zahvaćenog gena.[1] Kod drugih, patologija je uzrokovana toksičnim sklopovima RNK u jezgrima stanica.[9]

Genetika

[uredi | uredi izvor]
Klasifikacija trinukleotidnih ponavljanja i rezultirajućeg statusa bolesti zavisi od broja CAG ponavljanja u Hungtingtonovoj bolesti[10]
Broj ponavljanja Klasifikacija Status bolesti
<28 Normalni Nepogođeni
28–35 Umjereni Nepogođeni
36–40 Reducirana penetrabilnost Mogu biti pogođeni
>40 Potpuma penetrabilnost Pogođeni

Poremećaji ponavljanja trinukleotida općenito pokazuju genetičku anticipaciju: njihova težina se povećava sa svakom uzastopnom generacijom koja ih nasljeđuje. Ovo se vjerovatno objašnjava dodavanjem CAG ponavljanja u zahvaćenom genu dok se gen prenosi s roditelja na dijete. Naprimjer, Huntingtonova bolest se javlja kada postoji više od 35 CAG ponavljanja na genu koji kodira protein HTT. Roditelj sa 35 ponavljanja smatrao bi se normalnim i ne bi pokazivao nikakve simptome bolesti.[10] Međutim, potomci tog roditelja bili bi pod povećanim rizikom od razvoja Huntingtonove bolesti u odnosu na opću populaciju, jer bi bio potreban samo dodatak još jednog CAG kodona da izazove proizvodnju mHTT (mutantnog HTT), proteina odgovornog za bolest.

Huntingtonova se vrlo rijetko javlja spontano; gotovo uvijek je rezultat nasljeđivanja defektnog gena od zahvaćenog roditelja. Međutim, javljaju se i sporadični slučajevi Huntingtonove bolesti kod osoba koje nemaju historiju bolesti u svojim porodicama. Među ovim sporadičnim slučajevima, postoji veća učestalost pojedinaca sa roditeljem koji već ima značajan broj CAG ponavljanja u svom HTT genu, posebno onih čiji se ponavljanja približavaju broju (36) potrebnom da se bolest ispolji. Svaka uzastopna generacija u porodici zahvaćenom tom bolešću može dodati dodatna CAG ponavljanja, a što je veći broj ponavljanja, to je bolest teža i njen početak raniji.[10] Kao posljedica toga, porodice koje imaju oboljele od Huntingtonove bolesti više generacija pokazuju raniju dob početka i brže napredovanje bolesti.[10]

Mehanizam

[uredi | uredi izvor]

Ekspanzija tripleta uzrokovana je klizanjem tokom replikacije ili tokom resinteze popravki DNK.[11] Budući da tandemska ponavljanja imaju identičnu sekvencu jedni drugima, bazni par između dva lanca DNK može se javiti u više tačaka duž sekvence. Ovo može dovesti do formiranja 'loop out' struktura tokom replikacije DNK ili sinteze popravke DNK.[12] To može dovesti do ponovnog kopiranja ponovljene sekvence, povećavajući broj ponavljanja. Predloženi su dodatni mehanizmi koji uključuju hibridne RNK: DNK intermedijare.[13][14]

Također pogledajte

[uredi | uredi izvor]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ a b c d e f Orr HT, Zoghbi HY (2007). "Trinucleotide repeat disorders". Annual Review of Neuroscience. 30 (1): 575–621. doi:10.1146/annurev.neuro.29.051605.113042. PMID 17417937.
  2. ^ "Fragile XE syndrome". Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD). Arhivirano s originala, 9. 3. 2013. Pristupljeno 14. 9. 2012.
  3. ^ Laskaratos, Achilleas; Breza, Marianthi; Karadima, Georgia; Koutsis, Georgios (22. 6. 2020). "Wide range of reduced penetrance alleles in spinal and bulbar muscular atrophy: a model-based approach". Journal of Medical Genetics (jezik: engleski): jmedgenet–2020–106963. doi:10.1136/jmedgenet-2020-106963. ISSN 0022-2593.
  4. ^ Srivastava, Achal K.; Takkar, Amit; Garg, Ajay; Faruq, Mohammed (2017). "Clinical behaviour of spinocerebellar ataxia type 12 and intermediate length abnormal CAG repeats in PPP2R2B". Brain: A Journal of Neurology. 140 (1): 27–36. doi:10.1093/brain/aww269. ISSN 1460-2156. PMID 27864267.
  5. ^ Gao FB, Richter JD (januar 2017). "Microsatellite Expansion Diseases: Repeat Toxicity Found in Translation". Neuron. 93 (2): 249–251. doi:10.1016/j.neuron.2017.01.001. PMID 28103472.
  6. ^ LaCroix, Amy J.; Stabley, Deborah; Sahraoui, Rebecca; Adam, Margaret P.; Mehaffey, Michele; Kernan, Kelly; Myers, Candace T.; Fagerstrom, Carrie; Anadiotis, George; Akkari, Yassmine M.; Robbins, Katherine M.; Gripp, Karen W.; Baratela, Wagner A.R.; Bober, Michael B.; Duker, Angela L.; Doherty, Dan; Dempsey, Jennifer C.; Miller, Daniel G.; Kircher, Martin; Bamshad, Michael J.; Nickerson, Deborah A.; Mefford, Heather C.; Sol-Church, Katia (januar 2019). "GGC Repeat Expansion and Exon 1 Methylation of XYLT1 Is a Common Pathogenic Variant in Baratela-Scott Syndrome". The American Journal of Human Genetics. 104 (1): 35–44. doi:10.1016/j.ajhg.2018.11.005. PMC 6323552. PMID 30554721.
  7. ^ Fan, Hueng-Chuen; Ho, Li-Ing; Chi, Ching-Shiang; Chen, Shyi-Jou; Peng, Giia-Sheun; Chan, Tzu-Min; Lin, Shinn-Zong; Harn, Horng-Jyh (maj 2014). "Polyglutamine (PolyQ) Diseases: Genetics to Treatments". Cell Transplantation (jezik: engleski). 23 (4–5): 441–458. doi:10.3727/096368914X678454. ISSN 0963-6897. PMID 24816443.
  8. ^ Adegbuyiro A, Sedighi F, Pilkington AW, Groover S, Legleiter J (mart 2017). "Proteins Containing Expanded Polyglutamine Tracts and Neurodegenerative Disease". Biochemistry. 56 (9): 1199–1217. doi:10.1021/acs.biochem.6b00936. PMC 5727916. PMID 28170216.
  9. ^ Brangwynne, Clifford P.; Sanders, David W. (juni 2017). "Neurodegenerative disease: RNA repeats put a freeze on cells". Nature (jezik: engleski). 546 (7657): 215–216. Bibcode:2017Natur.546..215S. doi:10.1038/nature22503. ISSN 1476-4687. PMID 28562583.
  10. ^ a b c d Walker FO (januar 2007). "Huntington's disease". Lancet. 369 (9557): 218–28. doi:10.1016/S0140-6736(07)60111-1. PMID 17240289.
  11. ^ Usdin K, House NC, Freudenreich CH (2015). "Repeat instability during DNA repair: Insights from model systems". Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology. 50 (2): 142–67. doi:10.3109/10409238.2014.999192. PMC 4454471. PMID 25608779.
  12. ^ Petruska J, Hartenstine MJ, Goodman MF (februar 1998). "Analysis of strand slippage in DNA polymerase expansions of CAG/CTG triplet repeats associated with neurodegenerative disease". The Journal of Biological Chemistry. 273 (9): 5204–10. doi:10.1074/jbc.273.9.5204. PMID 9478975.
  13. ^ McIvor EI, Polak U, Napierala M (2010). "New insights into repeat instability: role of RNA•DNA hybrids". RNA Biology. 7 (5): 551–8. doi:10.4161/rna.7.5.12745. PMC 3073251. PMID 20729633.
  14. ^ Salinas-Rios V, Belotserkovskii BP, Hanawalt PC (septembar 2011). "DNA slip-outs cause RNA polymerase II arrest in vitro: potential implications for genetic instability". Nucleic Acids Research. 39 (17): 7444–54. doi:10.1093/nar/gkr429. PMC 3177194. PMID 21666257.

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]

Šablon:Ponavljajuće sekvence Šablon:Poremećaji trinucleotidnog ponavaljanja

Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Poremećaj_trinukleotidnog_ponavljanja&oldid=3417181"