RNAi-Therapeutikum
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Ein RNAi-Therapeutikum ist ein Arzneistoff, dessen Wirkmechanismus auf RNA-Interferenz (RNAi) beruht.
Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]
RNAi-Therapeutika sind Ribonukleinsäuren oder -analoga (meist shRNA), die sequenzspezifisch an die mRNA eines bestimmten Gens binden. Im Anschluss an die Bindung erfolgt die RNA-Interferenz, die aus einer Zerlegung der RNA durch die Nuklease Dicer in kurze Fragmente besteht, die anschließend als Vorlage zur Erzeugung von siRNA dienen. Durch die Bindung der shRNA an die mRNA erfolgt eine Zerlegung der mRNA und die Translation der mRNA des Gens wird unterbrochen, wodurch das Protein des Gens nicht mehr in der betroffenen Zelle hergestellt wird. Durch die zusätzliche Verwendung der Fragmente zur Erzeugung von siRNA ist der Vorgang selbstverstärkend, solange das Fragment dieser mRNA gebildet wird und als Vorlage genutzt werden kann.
Während der RNAi kommt es daher vorübergehend zu einer Inaktivierung der Funktion eines Gens (Gen-Knockdown). Durch die Sequenzspezifität kann ein RNAi-Therapeutikum prinzipiell gegen jede mRNA eingesetzt werden und somit gegen jede per Gen-Knockdown behandelbare Erkrankung. Ein Problem der Methode ist der vergleichsweise schnelle Abbau von RNA im Blutkreislauf (kurze biologische Halbwertszeit) und die gezielte Aufnahme des RNAi-Therapeutikums möglichst nur in erkrankten Zellen oder Geweben eines Organismus.[1]
Verwendung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]
RNAi-Therapeutika werden in unterschiedlichen Anwendungsgebieten in klinischen Studien untersucht[2][3] oder im allgemeinen Gebrauch verwendet.
| Name | (Potentielle) Anwendungsgebiete | Entwicklungsfortschritt |
|---|---|---|
| Bevasiranib | Behandlung der Makuladegeneration | Abbruch 2009[4][5] |
| Cosdosiran | Behandlung der nichtarteritischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie | Phase 2/3[6] |
| Fitusiran | Behandlung der Hämophilie[7][8] | Phase 3,[9] Behandlungsstop 2020[10] |
| Givosiran | Behandlung der akuten Intermittierenden Porphyrie[11] | Zulassung 2019 (USA), 2020 (EU) |
| Inclisiran | Behandlung der familiären Hypercholesterinämie[12] | Zulassung 2020 (EU) |
| Lumasiran | Behandlung der primären Hyperoxalurie vom Typ 1 (PH1), Schwere PH1 (Phase 3) und wiederkehrende Nierensteine (Phase 3) | Zulassung 2020 für PH1 (EU, USA) |
| Patisiran | Behandlung der hereditären ATTR-Amyloidose, hATTR | Zulassung 2018 (USA, EU) |
| Teprasiran | Behandlung des akuten Nierenschadens | Phase 3[13] |
| TKM-Ebola[A 1] | Ebola-Impfstoff | Abbruch[14] |
| Vutrisiran | Behandlung der hATTR-Amyloidose | Phase 3[15] |
- ↑ Mischung aus drei unterschiedlichen kurzen RNA-Molekülen
Der Wortstamm -siran im Freinamen der Arzneistoffe steht für „small interfering RNA“.[16]
Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]
- B. Hu, L. Zhong, Y. Weng et al.: Therapeutic siRNA: state of the art. In: Signal Transduction and Targeted Therapy. Band 101, 2020, doi:10.1038/s41392-020-0207-x.
Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]
- ↑ Y. Zhou, C. Zhang, W. Liang: Development of RNAi technology for targeted therapy–a track of siRNA based agents to RNAi therapeutics. In: Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society. Band 193, November 2014, S. 270–281, doi:10.1016/j.jconrel.2014.04.044, PMID 24816071.
- ↑ R. Titze-de-Almeida, C. David, S. S. Titze-de-Almeida: The Race of 10 Synthetic RNAi-Based Drugs to the Pharmaceutical Market. In: Pharmaceutical research. Band 34, Nummer 7, Juli 2017, S. 1339–1363, doi:10.1007/s11095-017-2134-2, PMID 28389707.
- ↑ M. L. Bobbin, J. J. Rossi: RNA Interference (RNAi)-Based Therapeutics: Delivering on the Promise? In: Annual review of pharmacology and toxicology. Band 56, 2016, S. 103–122, doi:10.1146/annurev-pharmtox-010715-103633, PMID 26738473.
- ↑ OPKO Health Announces Update on Phase III Clinical Trial of Bevasiranib, PM OPKO zum Abbruch vom 6. März 2009, abgerufen am 8. April 2021
- ↑ H. Ledford: Drug giants turn their backs on RNA interference. In: Nature. Band 468, Nummer 7323, November 2010, S. 487, doi:10.1038/468487a, PMID 21107398.
- ↑ https://adisinsight.springer.com/drugs/800028983
- ↑ Alnylam and Sanofi Genzyme Report Positive Results from Ongoing Phase 2 Open-Label Extension Study with Investigational RNAi Therapeutic Fitusiran in Patients with Hemophilia A and B With or Without Inhibitors (Memento vom 18. Juli 2017 im Internet Archive), PM Alnylam vom 10. Juli 2017, abgerufen am 24. Juli 2017
- ↑ Alnylam and Sanofi Genzyme Initiate ATLAS Phase 3 Program with Investigational RNAi Therapeutic Fitusiran in Patients with Hemophilia A and B with or without Inhibitors (Memento vom 10. Juli 2017 im Internet Archive), PM Alnylam vom 7. Juli 2017, abgerufen am 24. Juli 2017
- ↑ https://adisinsight.springer.com/drugs/800039733
- ↑ https://www.hemophilia.org/news/sanofi-revises-fitusiran-dosing-regimen-to-mitigate-risk-of-vascular-thrombosis
- ↑ Initial Evidence of Clinical Activity Shown with Givosiran (ALN-AS1) in Acute Intermittent Porphyria Patients with Recurrent Attacks (Memento vom 7. Februar 2017 im Internet Archive), PM Alnylam vom 12. März 2016, abgerufen am 24. Juli 2017
- ↑ The Medicines Company and Alnylam Pharmaceuticals Announce Agreement with FDA on Phase III Clinical Program for Inclisiran (Memento vom 26. Juni 2017 im Internet Archive), PM Alnylam vom 26. April 2017, abgerufen am 24. Juli 2017
- ↑ https://adisinsight.springer.com/drugs/800028504
- ↑ https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/assessment-report-article-53-procedure-medicinal-products-under-development-treatment-ebola_en.pdf
- ↑ Our Pipeline, Website Alnylam, abgerufen am 29. März 2021
- ↑ WHO: Addendum to "The use of stems in the selection of International Nonproprietary names (INN) for pharmaceutical substances" - WHO/EMP/RHT/TSN/2013.1, INN Working Document 17.418 vom 25. Mai 2017.
