Пирролизидиновые алкалоиды

Крестовник весенний (Senecio vernalis). Ботаническая иллюстрация Якоба Штурма из книги Deutschlands Flora in Abbildungen, 1796

Пирролизидиновые алкалоиды — группа алкалоидов преимущественно растительного происхождения, содержащие в своей молекуле остаток пирролизидина. Обнаружены пирролизидиновые алкалоиды в 14 семействах растений, а также в организмах животных. Наиболее богаты данными алкалоидами растения родов Бузульник (Ligularia) и Крестовник (Senecio) из семейства Астровые, Чернокорень (Cynoglossum), Гелиотроп (Heliotropium) и Трахелантус (Trachelanthus) из семейства Бурачниковые, Кротолярия (Crotolaria) из семейства Бобовые. По состоянию на 2021 год описано более 600 различных пирролизидиновых алкалоидов (в том числе N-оксидов), содержащихся в более чем 6 тысяч видов растений[1].

Биосинтетическим предшественником служит диамин — кадаверин. Одна его молекула окисляется до гамма-аминомасляного альдегида, который, реагируя с неизмененным амином, образует шиффово основание. Из него пирролизидины образуются путём последующих реакций окисления, восстановления и циклизации. Обычно растительные пирролизидиновые алкалоиды обладают структурой сложных неинновых спиртов с одно- (гелиотрин) или двухосновными полифункциональными нециновыми кислотами.

Классификация

[править | править код]

Пирролизидиновые алкалоиды принято разделяют на три группы[2]:

Неэфирные алкалоиды являются обычно вязкими жидкостями или низкоплавкими кристаллами, хорошо растворимыми в воде и органических растворителях и сильных основаниях. К ним относятся, в частности, гелиотридин, трахелантамидин, 1-метилен-7-гидроксипирролизидин.

Эфиры монокарбоновых кислот представляют собой вязкие жидкости или кристаллические низкоплавкие вещества; умеренно растворимые в воде и органических растворителях; основания средней силы; часто существуют в виде N-оксидов. Примерами могут служить индицин, линделофин и саррацин.

Макроциклические диэфиры представляют собой кристаллические высокоплавкие вещества, плохо растворимые в воде, но хорошо растворимые в органических растворителях; слабые основания. данная группа включает, например, платифиллин и триходесмин. Некоторые макроциклические пирролизидиновые алкалоиды — сложные эфиры, образованные с участием отонецина или дигидропирролизинона. Среди пирролизидиновых алкалоидов имеются хлорсодержащие алкалоиды, например лолидин[2].

Часто растительные алколоиды пирролизидина присутствуют в виде N-оксидов. Преобладающее большинство пирролизидиновых алкалоидов являются веществами с высокой биологической активностью, но обладают высокой токсичностью, особенно для печени человека[3]. Некоторые другие проявляют противоопухолевую активность (триходесмин, N-оксид индицина), обнаруживают гипотензивные свойства.

Канцерогенные и гепатотоксические свойства пирролизидиновых алкалоидов проявляются в результате летального синтеза, и образующийся в печени при метаболизме пирролизидинов резонансно стабилизированный катион способен атаковать биологические нуклеофилы — белки и нуклеиновые кислоты, повреждая их структуру.

Использование в медицине

[править | править код]

Существуют пирролизидиновые алкалоиды, применяемые в медицине. Наибольшее значение среди них имеют платифиллин и саррацин, содержащиеся в растениях рода крестовник. Платифиллин представляет собой бесцветные кристаллы с температурой плавления 129 °С; хорошо растворим в хлороформе, хуже — в этаноле, бензоле, ацетоне, не растворим в воде. Образует пикрат, иодметилат, битартрат.

Саррацин представляет собой бесцветные кристаллы, с температурой плавления 51-52 °C; хорошо растворим в этаноле, диэтиловом эфире, хлороформе, плохо растворим в воде. Образует пикрат, битартрат.

Сырьем для промышленного получения данных алкалоидов служат Крестовник широколистный (Senecio platiphyllus) и Крестовник косозубчатый (Senecio sarracenicus). Платифиллин и саррацин оказывают холинолитическое и спазмолитическое действие и широко применяются при спазмах гладкой мускулатуры органов брюшной полости, бронхиальной астме, артериальной гипертензии[2][4].

Токсичность

[править | править код]

Потребление пирролизидиновых алкалоидов было связано с повреждением печени, которое, в частности, считается одной из основных причин венозно-окклюзионной болезни печени (ОВЗ), которая может привести к циррозу печени и печеночной недостаточности. Кроме того, токсины также могут вызывать легочную гипертензию, гипертрофию сердца, дегенеративные повреждения почек или даже смерть[5][6]. Длительное воздействие этих загрязняющих веществ связано с генотоксичными и канцерогенными эффектами[5].

Пищевая безопасность

[править | править код]

За период 2012-2021 заметно увеличилось количество предупреждений, опубликованных на европейском портале Food and Feed Safety Alerts (RASFF), о пищевых продуктах с высоким уровнем содержания пирролизидиновых алкалоидов и их окисленных форм (N-оксиды). Обнаруженные высокие уровни этих природных токсинов (значения в диапазоне от 26,5 до 556 910 мкг/кг) являются важной проблемой безопасности пищевых продуктов[1].

Основными источниками потребления пирролизидиновых алкалоидов людьми, по-видимому, являются продукты растительного происхождения: мед, пыльца, чаи, травяные чаи, пищевые добавки, специи и ароматические травы[1]. Загрязнение токсином также было обнаружено в продуктах животного происхождения, таких как молоко, мясо и яйца, как следствие кормления животных растениями, продуцирующими пирролизидиновые алкалоиды. [7][8][9][10][11][12][1].

По состоянию на 2021 год, Европейское агентство по безопасности продуктов питания (EFSA) рекомендует набор из 17 алкалоидов, которые необходимо контролировать в продуктах питания: интермедин, интермедин-N-оксид, ликопсамин, ликопсамин-N-оксид, сенеционин, сенеционин-N-оксид, сенивернин, сенецивернин-N-оксид, сенецифиллин, сенецифиллин-N-оксид, ретрорсин, ретрорсин-N-оксид, эхимидин, эхимидин-N-оксид, лазиокарпин, лазиокарпин-N-оксид и сенкиркин. Рассматривается вопрос включения: европина, гелиотрина и их соответствующих N-оксидов из-за заметного присутствия этих соединений в некоторых продуктах питания[1].

Допустимое суточное потребление пирролизидиновых алкалоидов различается в разных странах. Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендует максимальное суточное потребление 0,007 мкг/кг массы тела. В Австралии и Новой Зеландии, потребление человеком пирролизидиновых алкалоидов считается риском только в сценарии хронического воздействия, и — рекомендуется допустимая суточная доза 1 мкг/кг массы тела[1].

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2001 запретило продажу пищевых добавок из окопника из-за содержания пирролизидиновых алкалоидов[13].

Примечания

[править | править код]
  1. 1 2 3 4 5 6 Natalia Casado, Sonia Morante-Zarcero, Isabel Sierra. The concerning food safety issue of pyrrolizidine alkaloids: An overview (англ.) // Trends in Food Science & Technology. — 2022-02-01. — Vol. 120. — P. 123–139. — ISSN 0924-2244. — doi:10.1016/j.tifs.2022.01.007. Архивировано 27 июня 2022 года.
  2. 1 2 3 Садритдинов Ф. С., в кн.: Фармакология природных соединений, Ташкент, 1979;
  3. Radominska-Pandya, A (2010). «Invited Speakers». Drug Metabolism Reviews 42 (1):
  4. Bull L.В., CuIvenor C.C. J., Dick A.Т., The pyrrolizidine alkaloids, Amst., 1968;
  5. 1 2 Birgit Dusemund, Nicole Nowak, Christine Sommerfeld, Oliver Lindtner, Bernd Schäfer. Risk assessment of pyrrolizidine alkaloids in food of plant and animal origin (англ.) // Food and Chemical Toxicology. — 2018-05-01. — Vol. 115. — P. 63–72. — ISSN 0278-6915. — doi:10.1016/j.fct.2018.03.005.
  6. Chuanhui Ma, Yang Liu, Lin Zhu, Hong Ji, Xun Song. Determination and regulation of hepatotoxic pyrrolizidine alkaloids in food: A critical review of recent research (англ.) // Food and Chemical Toxicology. — 2018-09-01. — Vol. 119. — P. 50–60. — ISSN 0278-6915. — doi:10.1016/j.fct.2018.05.037.
  7. Yilin Chen, Linnan Li, Fen Xiong, Yanqiao Xie, Aizhen Xiong. Rapid identification and determination of pyrrolizidine alkaloids in herbal and food samples via direct analysis in real-time mass spectrometry (англ.) // Food Chemistry. — 2021-01-01. — Vol. 334. — P. 127472. — ISSN 0308-8146. — doi:10.1016/j.foodchem.2020.127472.
  8. Stephen W.C. Chung, Chi-Ho Lam. Development of an Analytical Method for Analyzing Pyrrolizidine Alkaloids in Different Groups of Food by UPLC-MS/MS (англ.) // Journal of Agricultural and Food Chemistry. — 2018-03-21. — Vol. 66, iss. 11. — P. 3009–3018. — ISSN 1520-5118 0021-8561, 1520-5118. — doi:10.1021/acs.jafc.7b06118. Архивировано 30 июня 2022 года.
  9. Gonzalo J. Diaz, Leidy X. Almeida, Dale R. Gardner. Effects of dietary Crotalaria pallida seeds on the health and performance of laying hens and evaluation of residues in eggs (англ.) // Research in Veterinary Science. — 2014-10-01. — Vol. 97, iss. 2. — P. 297–303. — ISSN 0034-5288. — doi:10.1016/j.rvsc.2014.06.011.
  10. L.A.P. Hoogenboom, P.P.J. Mulder, M.J. Zeilmaker, H.J. van den Top, G.J. Remmelink. Carry-over of pyrrolizidine alkaloids from feed to milk in dairy cows // Food Additives & Contaminants: Part A. — 2011-03-01. — Т. 28, вып. 3. — С. 359–372. — ISSN 1944-0049. — doi:10.1080/19440049.2010.547521.
  11. Bart Huybrechts, Alfons Callebaut. Pyrrolizidine alkaloids in food and feed on the Belgian market // Food Additives & Contaminants: Part A. — 2015-11-02. — Т. 32, вып. 11. — С. 1939–1951. — ISSN 1944-0049. — doi:10.1080/19440049.2015.1086821.
  12. Soo Hwan Yoon, Min-Sun Kim, Sang Hoon Kim, Hyun Mee Park, Heesoo Pyo. Effective application of freezing lipid precipitation and SCX-SPE for determination of pyrrolizidine alkaloids in high lipid foodstuffs by LC-ESI-MS/MS (англ.) // Journal of Chromatography B. — 2015-06-15. — Vol. 992. — P. 56–66. — ISSN 1570-0232. — doi:10.1016/j.jchromb.2015.04.007.
  13. FDA Advises Dietary Supplement Manufacturers to Remove Comfrey Products From the Market (2001). Дата обращения: 27 июня 2022. Архивировано 11 января 2017 года.