Цитокины

Цитокины — небольшие пептидные информационные молекулы. Цитокины имеют молекулярную массу, не превышающую ~ 5–25 кДа [1]. Слово происходит из древнегреческого языка: цито, от греческого κύτος, kytos, «полость, клетка» + kines, от греческого κίνησις, kinēsis, «движение».

Цитокин выделяется на поверхность клетки А и взаимодействует с рецептором находящейся рядом клетки В. Таким образом от клетки А к клетке В передаётся сигнал, который запускает в клетке В дальнейшие реакции. Из-за своего размера цитокины не могут проникнуть через липидный бислой клеток в цитоплазму и, следовательно, обычно выполняют свои функции, взаимодействуя со специфическими рецепторами цитокинов на поверхности клетки-мишени. Было показано, что цитокины участвуют в аутокринной, паракринной и эндокринной передаче сигналов в качестве иммуномодулирующих агентов.

Цитокины включают хемокины, интерфероны, интерлейкины, лимфокины и факторы некроза опухоли, но обычно не гормоны или факторы роста (несмотря на некоторое совпадение в терминологии). Цитокины продуцируются широким спектром клеток, включая иммунные клетки, такие как макрофаги, В-лимфоциты, Т-лимфоциты и тучные клетки, а также эндотелиальные клетки, фибробласты и различные стромальные клетки; отдельный цитокин может продуцироваться более чем одним типом клеток[2].

Спектры биологических активностей цитокинов в значительной степени перекрываются: один и тот же процесс может стимулироваться в клетке более чем одним цитокином. Во многих случаях в действиях цитокинов наблюдается синергизм. Цитокины — антиген-неспецифические факторы, поэтому специфическая диагностика инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний с помощью определения уровня цитокинов невозможна. Но определение их концентрации в крови даёт информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток; о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и о прогнозе заболевания.

Цитокины регулируют активность гормональной оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники:[3] например, интерлейкин 1, воздействуя на гипоталамус, усиливает синтез кортиколиберина, что, в свою очередь, повышает выработку АКТГ.

Интерферон-альфа, интерферон типа I, был идентифицирован в 1957 году как белок, препятствующий репликации вируса[4]. Активность интерферона-гамма (единственного представителя класса интерферонов типа II) была описана в 1965 г.; это был первый идентифицированный медиатор, происходящий из лимфоцитов[5]. Фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (MIF), был идентифицирован одновременно в 1966 году Джоном Дэвидом и Барри Блумом[6][7].

В 1969 году Дадли Дюмонд предложил термин «лимфокины» для описания белков, секретируемых лимфоцитами, а позже белки, полученные из макрофагов и моноцитов в культуре, были названы «монокинами». Термин предложен Стэнли Коэном (англ. S. Cohen, не путать с лауреатом Нобелевской премии) в 1974 году[8], когда он опубликовал статью, описывающую выработку MIF в инфицированных вирусом аллантоисных мембранах и клетках почек, показывая, что его продукция не ограничивается иммунными клетками. Это привело к его предложению термина цитокин. Огава описал факторы роста раннего действия, факторы роста среднего действия и факторы роста позднего действия[9].

Отличие от гормонов

[править | править код]
Цитокины обычно активируют системы вторичных мессенджеров, такие как пути JAK-STAT, как показано в левой части диаграммы. И наоборот, гормоны обычно активируют различные сигнальные пути, такие как рецепторы, связанные с G-белком, как показано в верхней части рисунка.

Классические гормоны циркулируют в водном растворе в наномолярных (10-9 М) концентрациях, которые обычно различаются менее чем на порядок. Напротив, некоторые цитокины (например, ИЛ-6) циркулируют в пикомолярных (10-12 М) концентрациях, которые могут увеличиваться до 1000 раз во время травмы или инфекции. Широкое распространение клеточных источников цитокинов может быть признаком, отличающим их от гормонов. Практически все ядерные клетки, но особенно эндо/эпителиальные клетки и резидентные макрофаги (многие из которых находятся вблизи границы с внешней средой) являются мощными продуцентами ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α[10]. Напротив, классические гормоны, такие как инсулин, секретируются отдельными железами, такими как поджелудочная железа[11]. Современная терминология относится к цитокинам как к иммуномодулирующим агентам.

Фактором, затрудняющим отличить цитокины от гормонов, является то, что некоторые иммуномодулирующие эффекты цитокинов являются скорее системными (то есть воздействующими на весь организм), чем локальными. Например, если точно использовать гормональную терминологию, цитокины могут быть аутокринными или паракринными по своей природе, а хемотаксис, хемокинез и эндокринный - в качестве пирогена. По существу, цитокины не ограничиваются своим иммуномодулирующим статусом как молекулы.

Номенклатура

[править | править код]

Цитокины были классифицированы как лимфокины, интерлейкины и хемокины на основании их предполагаемой функции, клетки секреции или мишени действия. Поскольку цитокины характеризуются значительной избыточностью и плейотропностью, такие различия, допускающие исключения, устарели.

  • Термин интерлейкин первоначально использовался исследователями для обозначения тех цитокинов, предполагаемыми мишенями которых в основном являются лейкоциты. В настоящее время он используется в основном для обозначения новых молекул цитокинов и имеет мало отношения к их предполагаемой функции. Подавляющее большинство из них вырабатывается Т-хелперами.
  •     Лимфокины: вырабатываются лимфоцитами
  •     Монокины: вырабатываются исключительно моноцитами.
  •     Интерфероны: участвуют в противовирусных реакциях
  •     Колониестимулирующие факторы: поддерживают рост клеток в полутвердых средах.
  •     Хемокины: опосредуют хемоаттракция (хемотаксис) между клетками[12].

Классификация

[править | править код]

Все цитокины, а их в настоящее время известно более 30, по структурным особенностям и биологическому действию делятся на несколько самостоятельных групп.

Структурная классификация

[править | править код]

Структурная однородность позволила частично различать цитокины на четыре типа:

  •     Семейство пучков из четырех α-спиралей (InterPro: IPR009079): цитокины-члены имеют трехмерную структуру с пучком из четырех α-спиралей. Это семейство, в свою очередь, делится на три подсемейства:

        - подсемейство интерлейкинов-2. Это самая большая семья. Он содержит несколько неиммунологических цитокинов, включая эритропоэтин (ЭПО) и тромбопоэтин (ТПО) [13]. По топологии их можно разделить на длинноцепочечные и короткоцепочечные цитокины[14]. Некоторые члены имеют общую гамма-цепь как часть своего рецептора.

        - подсемейство интерферонов (ИФН).

        - подсемейство интерлейкина-10.

  •     Семейство интерлейкина-1, в которое в первую очередь входят интерлейкин-1 и интерлейкин-18.
  •     Цитокины цистеинового узла (IPR029034) включают членов суперсемейства бета-трансформирующих факторов роста, включая TGF-β1, TGF-β2 и TGF-β3.
  •     Семейство интерлейкина-17, которое еще предстоит полностью охарактеризовать, хотя цитокины-члены обладают специфическим действием в отношении стимуляции пролиферации Т-клеток, вызывающих цитотоксические эффекты.

Функциональная классификация

[править | править код]

Классификация, которая оказалась более полезной в клинической и экспериментальной практике за пределами структурной биологии, делит иммунологические цитокины на те, которые усиливают клеточный иммунный ответ, тип 1 (TNFα, IFN-γ и т. д.), и те, которые усиливают гуморальный ответ, тип 2 (TGF). -β, интерлейкин-4, интерлейкин-10, интерлейкин-13 и др.). Ключевой интерес заключался в том, что цитокины в одном из этих двух подмножеств имеют тенденцию ингибировать эффекты цитокинов в другом. Нарушение регуляции этой тенденции интенсивно изучается в связи с ее возможной ролью в патогенезе аутоиммунных заболеваний. Некоторые воспалительные цитокины индуцируются окислительным стрессом[15][16]. Тот факт, что цитокины сами запускают высвобождение других цитокинов [17][18][19], а также приводят к усилению окислительного стресса, делает их важными при хроническом воспалении, а также при других иммунных реакциях, таких как лихорадка и острая фаза белков печени. (интерлейкин-1,6,12, интерферон-а). Цитокины также играют роль в противовоспалительных путях и являются возможным терапевтическим средством для лечения патологической боли от воспаления или повреждения периферических нервов. Существуют как провоспалительные, так и противовоспалительные цитокины, которые регулируют этот путь.

В последние годы рецепторы цитокинов стали привлекать внимание большего количества исследователей, чем сами цитокины, отчасти из-за их замечательных характеристик, а отчасти потому, что дефицит рецепторов цитокинов прямо связан с некоторыми изнурительными иммунодефицитными состояниями. В связи с этим, а также потому, что избыточность и плеоморфизм цитокинов фактически являются следствием их гомологичных рецепторов, многие специалисты считают, что классификация рецепторов цитокинов была бы более полезной в клиническом и экспериментальном отношении.

Поэтому была предпринята попытка классификации цитокиновых рецепторов на основе их трехмерной структуры. Такая классификация, хотя и кажущаяся громоздкой, обеспечивает несколько уникальных точек зрения на привлекательные фармакотерапевтические мишени.

  • Надсемейство иммуноглобулинов (Ig), которые повсеместно присутствуют в клетках и тканях тела позвоночных и имеют структурную гомологию с иммуноглобулинами (антителами), молекулами клеточной адгезии и даже некоторыми цитокинами. Примеры: типы рецепторов IL-1.
  • Семейство гемопоэтических факторов роста (тип 1), члены которого имеют определенные консервативные мотивы в своем внеклеточном аминокислотном домене. К этой цепи принадлежит рецептор IL-2, дефицит γ-цепи которого (общий для нескольких других цитокинов) непосредственно ответственен за x-сцепленную форму тяжелого комбинированного иммунодефицита (X-SCID).
  • Семейство интерферонов (тип 2), членами которого являются рецепторы для IFN β и γ.
  • Семейство факторов некроза опухоли (TNF) (тип 3), члены которого имеют общий богатый цистеином общий внеклеточный связывающий домен и включают несколько других нецитокиновых лигандов, таких как CD40, CD27 и CD30, помимо лигандов, из-за которых названо семейство.
  • Семейство семи трансмембранных спиралей, вездесущий тип рецепторов в животном мире. Все рецепторы, связанные с G-белком (для гормонов и нейротрансмиттеров), принадлежат к этому семейству. Хемокиновые рецепторы, два из которых действуют как связывающие белки для ВИЧ (CD4 и CCR5), также принадлежат к этому семейству.
  • Семейство рецепторов интерлейкина-17 (IL-17R), которое демонстрирует небольшую гомологию с любым другим семейством рецепторов цитокинов. Структурные мотивы, консервативные между членами этого семейства, включают: внеклеточный домен, подобный фибронектину III, трансмембранный домен и цитоплазматический домен SERIF. Известными членами этого семейства являются следующие: IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL17RD и IL-17RE[20].

Клеточные эффекты

[править | править код]

Каждый цитокин имеет соответствующий рецептор на клеточной поверхности. Последующие каскады внутриклеточной передачи сигналов изменяют функции клеток. Это может включать активацию и/или деактивацию нескольких генов и их факторов транскрипции, что приводит к продукции других цитокинов, увеличению числа поверхностных рецепторов для других молекул или подавлению их собственного эффекта посредством ингибирования по принципу обратной связи. Эффект конкретного цитокина на данную клетку зависит от цитокина, его внеклеточного количества, присутствия и количества комплементарного рецептора на клеточной поверхности и сигналов нижестоящего уровня, активируемых связыванием рецептора; эти последние два фактора могут варьироваться в зависимости от типа клеток. Цитокины характеризуются значительной избыточностью, поскольку многие цитокины, по-видимому, имеют сходные функции. Кажется парадоксальным, что цитокины, связывающиеся с антителами, оказывают более сильное иммунное действие, чем цитокины в одиночку. Это может привести к снижению терапевтических доз.

Было показано, что воспалительные цитокины вызывают зависимое от ИЛ-10 ингибирование размножения и функционирования Т-клеток путем повышения уровня PD-1 на моноцитах, что приводит к продукции IL-10 моноцитами после связывания PD- 1 по PD - L[21]. Побочные реакции на цитокины характеризуются местным воспалением и/или изъязвлением в местах инъекций. Иногда такие реакции наблюдаются при более распространенных папулезных высыпаниях.

Роли в здоровье и болезни

[править | править код]

Цитокины участвуют в нескольких процессах развития во время эмбрионального развития[22][23]. Цитокины высвобождаются из бластоцисты, а также экспрессируются в эндометрии и играют решающую роль на стадиях имплантации[24]. Цитокины играют важную роль в борьбе с инфекциями и других иммунных реакций[25].

Однако они могут стать нерегулируемыми и патологическими при воспалении, травме, сепсисе [25] и геморрагическом инсульте [26]. Нарушение регуляции секреции цитокинов у пожилых людей может привести к воспалению и сделать этих людей более уязвимыми к возрастным заболеваниям, таким как нейродегенеративные заболевания и сахарный диабет 2-го типа[27].

Побочные эффекты

[править | править код]

Побочные эффекты цитокинов были связаны со многими болезненными состояниями, начиная от шизофрении, глубокой депрессии [28] и болезни Альцгеймера [29] и заканчивая раком [30]. Регуляторные Т-клетки (Treg) и родственные им цитокины эффективно участвуют в процессе ускользания опухоли от иммунного ответа и функционально ингибируют иммунный ответ против опухоли. Белок Forkhead box 3 (Foxp3) в качестве фактора транскрипции является важным молекулярным маркером клеток Treg. Полиморфизм Foxp3 (rs3761548) может быть вовлечен в прогрессирование рака, такого как рак желудка, посредством влияния на функцию Treg и секрецию иммуномодулирующих цитокинов, таких как IL-10, IL-35 и TGF-β[31]. Целостность нормальной ткани сохраняется за счет обратных взаимодействий между различными типами клеток, опосредованных молекулами адгезии и секретируемыми цитокинами; нарушение нормальных механизмов обратной связи при раке угрожает целостности тканей[32].

Чрезмерная секреция цитокинов может вызвать опасный синдром цитокинового шторма. Цитокиновые бури могли быть причиной серьезных побочных эффектов во время клинических испытаний TGN1412. Предполагается, что цитокиновые бури также являются основной причиной смерти во время пандемии «испанки» 1918 года. Смерти в большей степени относились к людям со здоровой иммунной системой из-за их склонности к более сильным иммунным реакциям с резким повышением уровня цитокинов. Другой пример цитокинового шторма наблюдается при остром панкреатите. Цитокины являются неотъемлемой частью и вовлечены во все этапы каскада, что приводит к синдрому системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности, связанной с этой внутрибрюшной катастрофой[33]. Во время пандемии COVID-19 некоторые смерти от COVID-19 были связаны с выбросом цитокинов[34][35][36]. Текущие данные свидетельствуют о том, что цитокиновые бури могут быть источником обширного повреждения легочной ткани и дисфункциональной коагуляции при инфекциях COVID-19[37].

Медицинское использование в качестве лекарственных средств

[править | править код]

Некоторые цитокины были превращены в белковые терапевтические средства с использованием технологии рекомбинантной ДНК[38]. Рекомбинантные цитокины, используемые в качестве лекарств с 2014 г., включают:

Примечания

[править | править код]
  1. Kenneth M. Murphy, Casey Weaver. Janeway's immunobiology. — 9th edition. — New York London: GS, Garland Science, Taylor & Francis Group, 2017. — 904 с. — ISBN 978-0-8153-4551-0, 978-0-8153-4445-2, 978-0-8153-4505-3.
  2. John M. Lackie. A dictionary of biomedicine. — 1. publ. — Oxford: Oxford University Press, 2010. — 608 с. — (Oxford paperbach reference). — ISBN 978-0-19-954935-1.
  3. Turnbull A. V., Rivier C. L. Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis by cytokines: actions and mechanisms of action (англ.) // Physiol. Rev.[англ.] : journal. — 1999. — January (vol. 79, no. 1). — P. 1—71. — PMID 9922367.
  4. Virus interference. I. The interferon // Proceedings of the Royal Society of London. Series B - Biological Sciences. — 1957-09-12. — Т. 147, вып. 927. — С. 258–267. — ISSN 2053-9193. — doi:10.1098/rspb.1957.0048. Архивировано 13 июня 2020 года.
  5. E. Frederick Wheelock. Interferon-Like Virus-Inhibitor Induced in Human Leukocytes by Phytohemagglutinin // Science. — 1965-07-16. — Т. 149, вып. 3681. — С. 310–311. — ISSN 1095-9203 0036-8075, 1095-9203. — doi:10.1126/science.149.3681.310.
  6. Barry R. Bloom, Boyce Bennett. Mechanism of a Reaction in Vitro Associated with Delayed-Type Hypersensitivity (англ.) // Science. — 1966-07. — Vol. 153, iss. 3731. — P. 80–82. — ISSN 1095-9203 0036-8075, 1095-9203. — doi:10.1126/science.153.3731.80. Архивировано 18 мая 2023 года.
  7. J R David. Delayed hypersensitivity in vitro: its mediation by cell-free substances formed by lymphoid cell-antigen interaction. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 1966-07. — Vol. 56, iss. 1. — P. 72–77. — ISSN 1091-6490 0027-8424, 1091-6490. — doi:10.1073/pnas.56.1.72.
  8. Cohen S., Bigazzi P. E., Yoshida T. Similarities of T cell function in cell-mediated immunity and antibody production (англ.) // Cellular Immunology. — 1974. — Vol. 12, no. 1. — P. 150—159. — doi:10.1016/0008-8749(74)90066-5.
  9. M Ogawa. Differentiation and proliferation of hematopoietic stem cells (англ.) // Blood. — 1993-06-01. — Vol. 81, iss. 11. — P. 2844–2853. — ISSN 1528-0020 0006-4971, 1528-0020. — doi:10.1182/blood.V81.11.2844.2844. Архивировано 10 ноября 2023 года.
  10. J. J. Boyle. Macrophage Activation in Atherosclerosis: Pathogenesis and Pharmacology of Plaque Rupture (англ.) // Current Vascular Pharmacology. — Vol. 3, iss. 1. — P. 63–68. — doi:10.2174/1570161052773861. Архивировано 30 января 2023 года.
  11. Joseph G. Cannon. Inflammatory Cytokines in Nonpathological States (англ.) // Physiology. — 2000-12. — Vol. 15, iss. 6. — P. 298–303. — ISSN 1548-9221 1548-9213, 1548-9221. — doi:10.1152/physiologyonline.2000.15.6.298.
  12. W. C. Liles, W. C. Van Voorhis. Review: Nomenclature and Biologic Significance of Cytokines Involved in Inflammation and the Host Immune Response (англ.) // Journal of Infectious Diseases. — 1995-12-01. — Vol. 172, iss. 6. — P. 1573–1580. — ISSN 1537-6613 0022-1899, 1537-6613. — doi:10.1093/infdis/172.6.1573. Архивировано 15 июня 2022 года.
  13. Warren J. Leonard. Cytokines and immunodeficiency diseases (англ.) // Nature Reviews Immunology. — 2001-12. — Vol. 1, iss. 3. — P. 200–208. — ISSN 1474-1741 1474-1733, 1474-1741. — doi:10.1038/35105066. Архивировано 10 ноября 2023 года.
  14. Denise A Rozwarski, Angela M Gronenborn, G.Marius Clore, J.Fernando Bazan, Andrew Bohm, Alexander Wlodawer, Marcos Hatada, P.Andrew Karplus. Structural comparisons among the short-chain helical cytokines (англ.) // Structure. — 1994-03. — Vol. 2, iss. 3. — P. 159–173. — doi:10.1016/S0969-2126(00)00018-6. Архивировано 11 января 2023 года.
  15. Spiros Vlahopoulos, Istvan Boldogh, Antonella Casola, Allan R. Brasier. Nuclear Factor-κB–Dependent Induction of Interleukin-8 Gene Expression by Tumor Necrosis Factor : Evidence for an Antioxidant Sensitive Activating Pathway Distinct From Nuclear Translocation // Blood. — 1999-09-15. — Т. 94, вып. 6. — С. 1878–1889. — ISSN 0006-4971 1528-0020, 0006-4971. — doi:10.1182/blood.v94.6.1878.418k03_1878_1889.
  16. FLORENT DAVID, JUDITH FARLEY, HONG HUANG, JEAN-PIERRE LAVOIE, SHEILA LAVERTY. Cytokine and Chemokine Gene Expression of IL-1? Stimulated Equine Articular Chondrocytes // Veterinary Surgery. — 2007-04. — Т. 36, вып. 3. — С. 221–227. — ISSN 1532-950X 0161-3499, 1532-950X. — doi:10.1111/j.1532-950x.2007.00253.x.
  17. Venkatachalam Chokkalingam, Jurjen Tel, Florian Wimmers, Xin Liu, Sergey Semenov, Julian Thiele, Carl G. Figdor, Wilhelm T. S. Huck. Probing cellular heterogeneity in cytokine-secreting immune cells using droplet-based microfluidics // Lab on a Chip. — 2013. — Т. 13, вып. 24. — С. 4740. — ISSN 1473-0189 1473-0197, 1473-0189. — doi:10.1039/c3lc50945a.
  18. Laura R Carpenter, James N Moy, Kenneth A Roebuck. Respiratory syncytial virus and TNFalpha induction of chemokine gene expression involves differential activation of Rel A and NF-kappaB1 (англ.) // BMC Infectious Diseases. — 2002-12. — Vol. 2, iss. 1. — ISSN 1471-2334. — doi:10.1186/1471-2334-2-5. Архивировано 3 июня 2023 года.
  19. Bing Tian, David E Nowak, Allan R Brasier. A TNF-induced gene expression program under oscillatory NF-κB control (англ.) // BMC Genomics. — 2005-12. — Vol. 6, iss. 1. — ISSN 1471-2164. — doi:10.1186/1471-2164-6-137. Архивировано 1 апреля 2023 года.
  20. Sarah L. Gaffen. Structure and signalling in the IL-17 receptor family // Nature Reviews. Immunology. — 2009-08. — Т. 9, вып. 8. — С. 556–567. — ISSN 1474-1741. — doi:10.1038/nri2586. Архивировано 14 мая 2023 года.
  21. Elias A Said, Franck P Dupuy, Lydie Trautmann, Yuwei Zhang, Yu Shi, Mohamed El-Far, Brenna J Hill, Alessandra Noto, Petronela Ancuta, Yoav Peretz, Simone G Fonseca, Julien Van Grevenynghe, Mohamed R Boulassel, Julie Bruneau, Naglaa H Shoukry, Jean-Pierre Routy, Daniel C Douek, Elias K Haddad, Rafick-Pierre Sekaly. Programmed death-1–induced interleukin-10 production by monocytes impairs CD4+ T cell activation during HIV infection // Nature Medicine. — 2010-03-07. — Т. 16, вып. 4. — С. 452–459. — ISSN 1546-170X 1078-8956, 1546-170X. — doi:10.1038/nm.2106.
  22. Shigeru Saito. Cytokine cross-talk between mother and the embryo/placenta // Journal of Reproductive Immunology. — 2001-10. — Т. 52, вып. 1-2. — С. 15–33. — ISSN 0165-0378. — doi:10.1016/s0165-0378(01)00112-7.
  23. Hsin-Fu Chen, Jin-Yuh Shew, Hong-Nerng Ho, Wei-Li Hsu, Yu-Shih Yang. Expression of leukemia inhibitory factor and its receptor in preimplantation embryos // Fertility and Sterility. — 1999-10. — Т. 72, вып. 4. — С. 713–719. — ISSN 0015-0282. — doi:10.1016/s0015-0282(99)00306-4.
  24. Polani B. Seshagiri, Venkatappa Vani, Pathak Madhulika. Cytokines and Blastocyst Hatching // American Journal of Reproductive Immunology. — 2015-12-25. — Т. 75, вып. 3. — С. 208–217. — ISSN 1046-7408. — doi:10.1111/aji.12464.
  25. 1 2 Charles A. Dinarello. Proinflammatory Cytokines // Chest. — 2000-08. — Т. 118, вып. 2. — С. 503–508. — ISSN 0012-3692. — doi:10.1378/chest.118.2.503.
  26. Huimin Zhu, Zhiqiang Wang, Jixu Yu, Xiuli Yang, Feng He, Zhenchuan Liu, Fengyuan Che, Xuemei Chen, Honglei Ren, Michael Hong, Jian Wang. Role and mechanisms of cytokines in the secondary brain injury after intracerebral hemorrhage // Progress in Neurobiology. — 2019-07. — Т. 178. — С. 101610. — ISSN 0301-0082. — doi:10.1016/j.pneurobio.2019.03.003.
  27. CLAUDIO FRANCESCHI, MASSIMILIANO BONAFÈ, SILVANA VALENSIN, FABIOLA OLIVIERI, MARIA DE LUCA, ENZO OTTAVIANI, GIOVANNA DE BENEDICTIS. Inflamm-aging: An Evolutionary Perspective on Immunosenescence // Annals of the New York Academy of Sciences. — 2006-01-25. — Т. 908, вып. 1. — С. 244–254. — ISSN 1749-6632 0077-8923, 1749-6632. — doi:10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x. Архивировано 13 июня 2020 года.
  28. Yekta Dowlati, Nathan Herrmann, Walter Swardfager, Helena Liu, Lauren Sham, Elyse K. Reim, Krista L. Lanctôt. A Meta-Analysis of Cytokines in Major Depression // Biological Psychiatry. — 2010-03. — Т. 67, вып. 5. — С. 446–457. — ISSN 0006-3223. — doi:10.1016/j.biopsych.2009.09.033.
  29. Walter Swardfager, Krista Lanctôt, Lana Rothenburg, Amy Wong, Jaclyn Cappell, Nathan Herrmann. A Meta-Analysis of Cytokines in Alzheimer's Disease // Biological Psychiatry. — 2010-11. — Т. 68, вып. 10. — С. 930–941. — ISSN 0006-3223. — doi:10.1016/j.biopsych.2010.06.012.
  30. Richard M. Locksley, Nigel Killeen, Michael J. Lenardo. The TNF and TNF Receptor Superfamilies // Cell. — 2001-02. — Т. 104, вып. 4. — С. 487–501. — ISSN 0092-8674. — doi:10.1016/s0092-8674(01)00237-9.
  31. Rana Ezzeddini, Mohammad Hossein Somi, Mohammad Taghikhani, Seyyed-Yaghoub Moaddab, Kourosh Masnadi Shirazi, Masoud Shirmohammadi, Amir Taher Eftekharsadat, Bizhan Sadighi Moghaddam, Amir Salek Farrokhi. Association of Foxp3 rs3761548 polymorphism with cytokines concentration in gastric adenocarcinoma patients // Cytokine. — 2021-02. — Т. 138. — С. 155351. — ISSN 1043-4666. — doi:10.1016/j.cyto.2020.155351.
  32. Spiros A. Vlahopoulos, Osman Cen, Nina Hengen, James Agan, Maria Moschovi, Elena Critselis, Maria Adamaki, Flora Bacopoulou, John A. Copland, Istvan Boldogh, Michael Karin, George P. Chrousos. Dynamic aberrant NF-κB spurs tumorigenesis: A new model encompassing the microenvironment // Cytokine & Growth Factor Reviews. — 2015-08. — Т. 26, вып. 4. — С. 389–403. — ISSN 1359-6101. — doi:10.1016/j.cytogfr.2015.06.001.
  33. Rohit Makhija, Andrew N. Kingsnorth. {{{заглавие}}} // Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery. — 2002-10. — Т. 9, вып. 4. — С. 401–410. — ISSN 0944-1166. — doi:10.1007/s005340200049.
  34. RANDY Q. CRON, W. WINN CHATHAM. The Rheumatologist’s Role in COVID-19 // The Journal of Rheumatology. — 2020-03-24. — Т. 47, вып. 5. — С. 639–642. — ISSN 1499-2752 0315-162X, 1499-2752. — doi:10.3899/jrheum.200334.
  35. Qiurong Ruan, Kun Yang, Wenxia Wang, Lingyu Jiang, Jianxin Song. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China // Intensive Care Medicine. — 2020-03-03. — Т. 46, вып. 5. — С. 846–848. — ISSN 1432-1238 0342-4642, 1432-1238. — doi:10.1007/s00134-020-05991-x.
  36. Puja Mehta, Daniel F McAuley, Michael Brown, Emilie Sanchez, Rachel S Tattersall, Jessica J Manson. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression // The Lancet. — 2020-03. — Т. 395, вып. 10229. — С. 1033–1034. — ISSN 0140-6736. — doi:10.1016/s0140-6736(20)30628-0.
  37. Marco Cascella, Arturo Cuomo, Daniela Viscardi. Features and Management of the Pelvic Cancer Pain. — 2016. — doi:10.1007/978-3-319-33587-2.
  38. Anne S. De Groot, David W. Scott. Immunogenicity of protein therapeutics // Trends in Immunology. — 2007-11. — Т. 28, вып. 11. — С. 482–490. — ISSN 1471-4906. — doi:10.1016/j.it.2007.07.011.
  39. RC Woodman, RW Erickson, J Rae, HS Jaffe, JT Curnutte. Prolonged recombinant interferon-gamma therapy in chronic granulomatous disease: evidence against enhanced neutrophil oxidase activity // Blood. — 1992-03-15. — Т. 79, вып. 6. — С. 1558–1562. — ISSN 1528-0020 0006-4971, 1528-0020. — doi:10.1182/blood.v79.6.1558.bloodjournal7961558.
  40. L. Lyndon Key, Ramona Marie Rodriguiz, Steven M. Willi, Nancy M. Wright, Heather C. Hatcher, David R. Eyre, Joel K. Cure, Paul P. Griffin, William L. Ries. Long-Term Treatment of Osteopetrosis with Recombinant Human Interferon Gamma // New England Journal of Medicine. — 1995-06-15. — Т. 332, вып. 24. — С. 1594–1599. — ISSN 1533-4406 0028-4793, 1533-4406. — doi:10.1056/nejm199506153322402.