Аполипопротеин E

Аполипопротеин E
Структура белка
Структура белка
Обозначения
Символы АпоE; AD2
Entrez Gene 348
HGNC 613
OMIM 107741
RefSeq NM_000041
UniProt P02649
Другие данные
Локус 19-я хр. , 19q13.31
Логотип Викиданных Информация в Викиданных ?

Аполипопротеин E (АпоЕ, англ. apolipoprotein E, APOE) — белок, участвующий в метаболизме липидов в организме. Он вовлечён в развитие болезни Альцгеймера и сердечно-сосудистых заболеваний.[1] Основной функцией ApoE является транспортировка липидов между различными клетками и тканями организма.

ApoE принадлежит к семейству аполипопротеинов - белков, специфически связывающихся с соответствующими липидами. Он является лигандом для нескольких типов рецепторов, в том числе для рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-рецептор), который необходим для нормального катаболизма липопротеинов богатых триглицеридами.[2]

Существуют три основные изоформы белка — ɛ2, ɛ3 и ɛ4, встречающиеся в популяциях с частотами 6.4, 78.3 и 14.5%, соответственно.[3] Изоформа ɛ4 является важнейшим генетическим фактором риска болезни Альцгеймера, в то время как ɛ2 изоформа защищает от данного заболевания.[4]

Ген

[править | править код]

Ген апоЕ человека локализуется в хромосоме 19 и находится в кластере с другими аполипопротеинами апоС1 и апоС2. Ген состоит из 4 экзонов, 3 интронов, 3597 пар нуклеотидов. Ген характеризуется высоким уровнем полиморфизмов.

Структура

[править | править код]

Гликопротеин ApoE состоит из 299 аминокислотных остатков с молекулярной массой ~34кДа. Он включает два домена, соединённых шарнирной областью.[5] N-концевой домен (1-167 а.о.) представляет собой 4 альфа спирали с областью, насыщенной положительно заряженными а.о. – Arg и Lys (135-150), которая и формирует область связывания ЛПНП-рецептора (заряженные боковые цепи обращены наружу). C-концевой домен (206-299 а.о.) включает 3 альфа-спирали, образующие большую гидрофобную поверхность, которая взаимодействует с таковой в N-концевом домене через водородные связи и солевые мостики. В C-концевой домен также входит участок связывания липидов (244–272 а.о).[6]

Три существующих изоформы: ɛ2, ɛ3 и ɛ4 – отличаются всего по двум позициям: 112 и 158. У ApoE2 в обеих позициях находится Cys; АpoE3 также содержит Cys в 112 позиции, а на 158 – Arg. У ApoE4 Arg располагается и в 112, и 158 позициях.[7]

Такие изменения в аминокислотной последовательности изоформ ведут к различию в устойчивости белков и их взаимодействий: при замене Cys112 на Arg112 в ApoE4, белок теряет ионную связь между Glu109 и Arg61. Освободившийся Arg61 взаимодействует с Glu255, формируя дополнительную связь между доменами, что снижает способность ApoE4 связывать липиды. В изоформах ApoE3 и ApoE4 между остатками Arg158 и Asp154 сформирован солевой мостик, который утрачен в ApoE2, с Cys в позиции 158. У ApoE2 солевой мостик образуется между Asp154 и Arg150, отодвигая Arg150 от связывающей ЛПНП-рецептор области. Это сказывается на его связывающей способности.[8]

Таким образом, в зависимости от аминокислотных взаимодействий меняется стабильность белка. ApoE4 является наименее стабильной изоформой, затем следует ApoE3, а АpoE2 является наиболее стабильным.[9]

Функции

[править | править код]

В периферических тканях ApoE в основном продуцируется гепатоцитами и макрофагами. ApoE транспортирует липиды, жирорастворимые липиды и холестерол через лимфатическую систему в кровь, обеспечивая метаболизм холестерина. В крови ApoE определяет поглощение остатков хиломикронов и остатков ЛПОНП печенью.

В центральной нервной системе (ЦНС) ApoE является внеклеточным белком и главным образом синтезируется астроцитами. Два пула ApoE (в периферических тканях и ЦНС) совершенно независимы друг от друга, так как ApoE не способен преодолеть барьер между кровью и церебро-спинальной жидкостью. В ЦНС он участвует в транспорте холестерина и других липидов к нейронам, участвуя в их перераспределении и обеспечивая поглощение клетками. [10] Нейроны, в свою очередь, преимущественно экспрессируют рецепторы к ApoE. [11] ApoE осуществляет доставку холестерина к месту миелинизации, что обусловливает его необходимость для поддержания миелиновой и нейрональной мембран как в центральной, так и в периферической нервной системе. [12]

В мозге ApoE способствует очистке от амилоида β (Aβ) и передаче сигналов нейронами. ApoE, как и ApoJ, взаимодействует с липидным дебрисом в мозге и необходим для удаления мембран, дегенерирующих после повреждений. APOE накапливает липиды, выходящие из клетки при помощи транспортерного белка ABCA1. Удаление гена ABCA1 снижает уровень ApoE и увеличивает отложение Aβ в мозге. [13]

Роль в болезни Альцгеймера

[править | править код]

Изоформы ApoE отличаются по способности стимулировать отток холестерина из клеток. ApoE2 обладает наибольшей эффективностью, а ApoE4 - наименьшей. Этот процесс - первый этап в создании ApoE-липидных комплексов. Изоформа ApoE4 формирует мелкие комплексы, а, ApoE2, напротив, ассоциирован с более крупными комплексами. Причём самые большие комплексы ApoE наблюдаются у людей с генотипом ɛ2/3; самые мелкие - у генотипа ɛ4/4. Таким образом, ApoE4 способствует меньшему оттоку холестерина, чем алипопротеины ApoE3 и ApoE2.[14]

Доставка липидов в клетки происходит при эндоцитоз ApoE через ЛПНП-рецепторы; Это способствует росту нейритов, прорастанию нейронов и образованию синапсов. Эти процессы включают клиренс в нейронах и глии. Потребность в очищении мозга от липидов возрастает с возрастом, поскольку увеличивается количество повреждений мембран и потери нейронов. Эффекты сниженной липидной активности ApoE4 могут привести к ухудшению защиты и восстановления нейронов. Повреждение нейронов постепенно увеличивает уровень ApoE в мозге, приводя к повышению уровня холестерина.[14] Вследствие высоких концентраций холестерина в крови, в тканях мозга начинает быстро накапливаться бета-амилоид. Он составляет основу старческих бляшек и нейрофибриллярных клубков альцгеймеровского типа - главных патоморфологических элементов болезни Альцгеймера, сенильной деменции и ряда других лобно-височных дегенераций.[15]

Эти наблюдения позволяют предположить, что ApoE4, скорее всего, увеличивает риск AD, инициируя и ускоряя накопление, агрегацию и отложение Aβ в мозге.

ApoE2 ассоциируется с более медленным снижением когнитивных функций по сравнению с ApoE3 и ApoE4, что свидетельствует о нейропротекторном эффекте ApoE2 при болезни Альцгеймера.

Связь с продолжительностью жизни

[править | править код]

ApoE является единственным геном человека, который отвечает трём критериям генов, влияющих на смертность на уровне популяции.[16]

Во-первых, замены, дифференцирующие аллели, ассоциированы со значительным различиями риска двух распространённых причин смертности в популяциях европейского происхождения: ишемической болезни и болезни Альцгеймера.[17] Во-вторых, все три аллеля относительно распространены. В большинстве популяций, примерно, 50% населения имеют две копии аллеля ɛ3 (генотип ɛ3/3), и 20% в среднем имеют хотя бы одну копию аллеля ɛ4(ɛ2/4, ɛ3/4 или ɛ4/4). Аллель ɛ2, по-видимому, отсутствует в некоторых популяциях, живущих в арктических регионах, но в большинстве популяций представлен на 5% (ɛ2/2, ɛ2/3 или ɛ2/4). [18] В-третьих, частота аллеля ɛ4 существенно варьирует в разных популяциях.

По статистике, у людей, доживающих до 80-100 лет, а так же долгожителей, частота встречаемости аллеля ɛ4 ниже, чем у средних и младших возрастных. При этом они также имеют большую вероятность аллеля ɛ2. В популяциях европейского происхождения сообщается о повышенном риске смертности людей с генотипом ɛ3/4 по сравнению с генотипом ɛ3/3, а генотип ɛ2/3, напротив, связан со слегка сниженным риском.[19]

В данном контексте ApoE2 рассматривается как предполагаемый «защитный фактор», тогда как ApoE4 является «хрупким» аллелем[20], связанным с более высоким уровнем холестерина и повышенным риском метаболических и нейродегенеративных заболеваний.[21]

Это даёт обоснование тому, что долгоживущие индивидуумы демонстрируют более низкие частоты аллеля ɛ4 по сравнению с более молодыми. Тем не менее, вариант ɛ4 обнаруживается с более высокой частотой, чем можно было ожидать (6-37%) в различных популяциях, распространённых по всему миру.

Возможным объяснением аномально высокой частоты этого вредного аллеля является теория «Антагонистической плейотропии».[22] По-видимому, аллель ɛ4 обладает преимуществом в репродуктивности и выживаемости в молодом возрасте за счёт его связи с усиленной фертильностью у женщин и улучшенными когнитивными способностями у обоих полов. В старшем возрасте ,однако, они связаны с повышенным риском заболеваний, связанных со старением.[23]

Однако систематического исследования роли ApoE в объяснении различий смертности в разных странах не проводилось.

См. также

[править | править код]

Ссылки

[править | править код]

Примечания

[править | править код]
  1. ↑ Encyclopedia of psychopharmacology. — Berlin: Springer, 2010. — 1 online resource с. — ISBN 978-3-642-27772-6, 3-642-27772-1, 978-3-540-68706-1, 3-540-68706-8, 978-3-540-68709-2, 3-540-68709-2. Архивировано 24 сентября 2019 года.
  2. ↑ APOE apolipoprotein E [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI. www.ncbi.nlm.nih.gov. Дата обращения: 27 ноября 2019.
  3. ↑ Dan T.A. Eisenberg, Christopher W. Kuzawa, M. Geoffrey Hayes. Worldwide allele frequencies of the human apolipoprotein E gene: Climate, local adaptations, and evolutionary history (англ.) // American Journal of Physical Anthropology. — 2010-09. — Vol. 143, iss. 1. — P. 100–111. — doi:10.1002/ajpa.21298.
  4. ↑ A. M. Saunders, W. J. Strittmatter, D. Schmechel, P. H. St. George-Hyslop, M. A. Pericak-Vance. Association of apolipoprotein E allele  4 with late-onset familial and sporadic Alzheimer's disease // Neurology. — 1993-08-01. — Т. 43, вып. 8. — С. 1467–1467. — ISSN 1526-632X 0028-3878, 1526-632X. — doi:10.1212/wnl.43.8.1467.
  5. ↑ Lawrence P. Aggerbeck, John R. Wetterau, Karl H. Weisgraber, Robert W. Mahley, David A. Agard. Crystallization and preliminary X-ray diffraction studies on the amino-terminal (receptor-binding) domain of human apolipoprotein E3 from serum very low density lipoproteins // Journal of Molecular Biology. — 1988-07. — Т. 202, вып. 1. — С. 179–181. — ISSN 0022-2836. — doi:10.1016/0022-2836(88)90531-1.
  6. ↑ Chi-Cheng Luo, Wen-Hsiung Li, Marsha N. Moore, Lawrence Chan. Structure and evolution of the apolipoprotein multigene family // Journal of Molecular Biology. — 1986-02. — Т. 187, вып. 3. — С. 325–340. — ISSN 0022-2836. — doi:10.1016/0022-2836(86)90436-5.
  7. ↑ K. H. Weisgraber, S. C. Rall, T. L. Innerarity, R. W. Mahley. Receptor Interactions of Human Apolipoprotein E // Atherosclerosis VI. — Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 1983. — С. 537–542. — ISBN 978-3-642-81819-6, 978-3-642-81817-2.
  8. ↑ Danny M. Hatters, Madhu S. Budamagunta, John C. Voss, Karl H. Weisgraber. Modulation of Apolipoprotein E Structure by Domain Interaction: DIFFERENCES IN LIPID-BOUND AND LIPID-FREE FORMS (англ.) // Journal of Biological Chemistry. — 2005-10-07. — Vol. 280, iss. 40. — P. 34288–34295. — ISSN 1083-351X 0021-9258, 1083-351X. — doi:10.1074/jbc.M506044200.
  9. ↑ Julie A. Morrow, Mark L. Segall, Sissel Lund-Katz, Michael C. Phillips, Mark Knapp. Differences in Stability among the Human Apolipoprotein E Isoforms Determined by the Amino-Terminal Domain † (англ.) // Biochemistry. — 2000-09. — Vol. 39, iss. 38. — P. 11657–11666. — ISSN 1520-4995 0006-2960, 1520-4995. — doi:10.1021/bi000099m.
  10. ↑ R. Mahley. Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology // Science. — 1988-04-29. — Т. 240, вып. 4852. — С. 622–630. — ISSN 1095-9203 0036-8075, 1095-9203. — doi:10.1126/science.3283935.
  11. ↑ Zhaohui Zhang, Junlin Mu, Jing Li, Wenqiang Li, Jinggui Song. Aberrant Apolipoprotein E Expression and Cognitive Dysfunction in Patients with Poststroke Depression // Genetic Testing and Molecular Biomarkers. — 2013-01. — Т. 17, вып. 1. — С. 47–51. — ISSN 1945-0257 1945-0265, 1945-0257. — doi:10.1089/gtmb.2012.0253.
  12. ↑ Valérie Leduc, Stéphanie Jasmin-Bélanger, Judes Poirier. APOE and cholesterol homeostasis in Alzheimer's disease // Trends in Molecular Medicine. — 2010-10. — Т. 16, вып. 10. — С. 469–477. — ISSN 1471-4914. — doi:10.1016/j.molmed.2010.07.008.
  13. ↑ Suzanne E. Wahrle, Hong Jiang, Maia Parsadanian, Richard E. Hartman, Kelly R. Bales. Deletion of Abca1 Increases Aβ Deposition in the PDAPP Transgenic Mouse Model of Alzheimer Disease (англ.) // Journal of Biological Chemistry. — 2005-12-30. — Vol. 280, iss. 52. — P. 43236–43242. — ISSN 1083-351X 0021-9258, 1083-351X. — doi:10.1074/jbc.M508780200.
  14. ↑ 1 2 G. William Rebeck. The role of APOE on lipid homeostasis and inflammation in normal brains // Journal of Lipid Research. — 2017-03-02. — Т. 58, вып. 8. — С. 1493–1499. — ISSN 1539-7262 0022-2275, 1539-7262. — doi:10.1194/jlr.r075408.
  15. ↑ Козырев К.м, Марзаганова З.а, Дзиццоева П.а. Сравнительная клинико-морфологическая характеристика болезни Пика и болезни Альцгеймера // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. — 2013. — Вып. 1. Архивировано 28 ноября 2019 года.
  16. ↑ Cells and Surveys. — 2001-01-19. — doi:10.17226/9995.
  17. ↑ E. Corder, A. Saunders, W. Strittmatter, D. Schmechel, P. Gaskell. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families // Science. — 1993-08-13. — Т. 261, вып. 5123. — С. 921–923. — ISSN 1095-9203 0036-8075, 1095-9203. — doi:10.1126/science.8346443. Архивировано 25 августа 2006 года.
  18. ↑ J. E. Eichner. Apolipoprotein E Polymorphism and Cardiovascular Disease: A HuGE Review // American Journal of Epidemiology. — 2002-03-15. — Т. 155, вып. 6. — С. 487–495. — ISSN 0002-9262. — doi:10.1093/aje/155.6.487.
  19. ↑ I. Skoog, C. Hesse, O. Aevarsson, S. Landahl, J. Wahlstrom. A population study of apoE genotype at the age of 85: relation to dementia, cerebrovascular disease, and mortality // Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. — 1998-01-01. — Т. 64, вып. 1. — С. 37–43. — ISSN 0022-3050. — doi:10.1136/jnnp.64.1.37.
  20. ↑ Lars Ulrik Gerdes, Bernard Jeune, Karen Andersen Ranberg, Hanne Nybo, James W. Vaupel. <202::aid-gepi2>3.3.co;2-h Estimation of apolipoprotein E genotype‐specific relative mortality risks from the distribution of genotypes in centenarians and middle‐aged men: Apolipoprotein E gene is a “frailty gene,” not a “longevity gene” // Genetic Epidemiology. — 2000-10. — Т. 19, вып. 3. — С. 202–210. — ISSN 1098-2272 0741-0395, 1098-2272. — doi:10.1002/1098-2272(200010)19:3<202::aid-gepi2>3.3.co;2-h.
  21. ↑ B.V.P. de-Almada, L.D. de-Almeida, D. Camporez, M.V.D. de-Moraes, R.L. Morelato. Protective effect of the APOE-e3 allele in Alzheimer’s disease // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. — 2012-01. — Т. 45, вып. 1. — С. 8–12. — ISSN 0100-879X. — doi:10.1590/s0100-879x2011007500151.
  22. ↑ Alfredo Santovito, Gabriella Galli, Stefano Ruberto. Evaluation of the possible association of body mass index and four metabolic gene polymorphisms with longevity in an Italian cohort: a role for APOE , eNOS and FTO gene polymorphisms (англ.) // Annals of Human Biology. — 2019-07-04. — Vol. 46, iss. 5. — P. 425–429. — ISSN 1464-5033 0301-4460, 1464-5033. — doi:10.1080/03014460.2019.1659413.
  23. ↑ Elizabeth R. Tuminello, S. Duke Han. The Apolipoprotein E Antagonistic Pleiotropy Hypothesis: Review and Recommendations // International Journal of Alzheimer's Disease. — 2011. — Т. 2011. — С. 1–12. — ISSN 2090-0252. — doi:10.4061/2011/726197.
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Аполипопротеин_E&oldid=140010746