Astemizol

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Astemizol
Andere Namen	1-(4-Fluorbenzyl)-N-{1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidyl}-1H-benzimidazol-2-ylamin (IUPAC)
Summenformel	C28H31FN4O
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 68844-77-9 EG-Nummer 272-441-9 ECHA-InfoCard 100.065.837 PubChem 2247 ChemSpider 2160 DrugBank DB00637 Wikidata Q423437
Arzneistoffangaben
ATC-Code	R06AX11
Wirkstoffklasse	Antiallergikum
Wirkmechanismus	H1-Rezeptor-Antagonist
Eigenschaften
Molare Masse	458,57 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	149,1 °C[1]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[2] Achtung H- und P-Sätze H: 315​‐​319​‐​335 P: 261​‐​305+351+338[2]
Toxikologische Daten	2560 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)[3] 35 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v.)[4]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Astemizol ist ein Antihistaminikum der zweiten Generation. Es gehört zu den Arzneimitteln, die zur symptomatischen Behandlung von Allergien verwendet werden. Gegenüber den Antihistaminika der ersten Generation soll es geringere Nebenwirkungen aufweisen, da es nicht die Blut-Hirn-Schranke in das Zentralnervensystem (ZNS) zu überwinden vermag. Astemizolhaltige Medikamente wurden erstmals 1984^[5] zugelassen. Heute ist es in den meisten Ländern nicht mehr im Handel, da es in seltenen Fällen zu starken Wechselwirkungen mit Hemmern des Enzyms CYP3A4 kommen kann. In Deutschland und Österreich war es unter dem Markennamen Hismanal erhältlich.

Das oral verabreichte Astemizol ist ein kompetitiver Antagonist des Histamins am H₁-Rezeptor und besitzt eine anticholinerge und antipruritische (juckreizmindernde) Wirkung. Es bindet an H₁-Rezeptoren im Magen-Darm-Trakt, im Uterus, in Blutgefäßen und in der Bronchialmuskulatur. Darüber hinaus kann es auch zu Interaktionen mit H₃-Rezeptoren kommen, woraus negative Nebenwirkungen resultieren können. Astemizol wirkt zudem als FIASMA (funktioneller Hemmer der sauren Sphingomyelinase).^[6]

Astemizol wird rasch vom Magen-Darm-Trakt absorbiert; es hat eine Halbwertszeit von ca. 24 Stunden; seine Proteinbindung beträgt etwa 96 %. Die Ausscheidung erfolgt mit dem Kot.

Die seltenen, aber dafür umso heftigeren Nebenwirkungen, die zu drastischen Verminderung der weltweiten Verwendung von Astemizol geführt haben, sind primär kardiotoxischer Natur. Sie beruhen auf der gleichen Problematik wie bei Terfenadin: Da für die Biotransformation des Astemizol (wie auch des Terfenadin) das CYP3A4 eine wichtige Rolle spielt, kommt es bei einer Hemmung dieses Enzyms – etwa nach entsprechender Medikamentengabe – zu Störungen des Astemizol-Stoffwechsels. In einem solchen Falle steigt dessen Konzentration an, und es kann zu einer Blockade der Kaliumkanäle im Herzmuskel kommen. Diese Blockade kann die Repolarisation der Herzzellen stören, was wiederum im EKG eine Verlängerung der QT-Zeit mit der möglichen Entwicklung einer Torsades-de-pointes-Tachykardie mit sich bringt. Dieser Effekt ist bei Patienten, die ohnehin bereits an Leberschäden oder QT-Verlängerung leiden, umso verheerender. Das Deutsche Ärzteblatt berichtete in einer Ausgabe 1997:

„Im Rahmen der breiten, weltweiten Anwendung wurden für Terfenadin und Astemizol ab Ende der achtziger Jahre einzelne Verdachtsfälle schwerwiegender lebensbedrohlicher kardiotoxischer Nebenwirkungen berichtet. Dabei sind Herzrhythmusstörungen, QT-Verlängerungen, Torsades de pointes, ventrikuläre Arrhythmien, Kammerflimmern, Synkopen, Herzstillstand sowie Todesfälle aufgetreten. In diesen Fällen lagen überwiegend klinisch signifikante Leberfunktionsstörungen, Herzerkrankungen, gleichzeitige Anwendung der o. g. Makrolidantibiotika oder Antimykotika oder Überdosierungen vor. Seit 1986 bis jetzt liegen dem BfArM aus Deutschland für Terfenadin fünf Verdachtsfälle und für Astemizol ein Verdachtsfall von Torsade de pointes vor. Darüber hinaus ist in je einem Fall ein tödlicher Ausgang gemeldet worden.“^[5]

In Konzentrationen von 200 nM blockiert Astemizol den spannungsgesteuerten Kaliumionenkanal Eag1 (K_V10.1),^[7] der von etwa 70 % der bekannten Tumorarten exprimiert wird.^[8] Diesen Kanal zu blockieren stört die Proliferation der Tumorzellen und somit könnte Astemizol für die Tumortherapie eingesetzt werden.^[9]

1. ↑ Eintrag zu Astemizol. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 11. November 2014.
2. ↑ ^{a b} Datenblatt Astemizole bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 21. März 2011 (PDF).
3. ↑ J. Van Wauwe, F. Awouters, C. J. Neimegeers, F. Janssens, J. M. Van Nueten, P. A. Janssen: In vivo pharmacology of astemizole, a new type of H1-antihistaminic compound. In: Archives Internationales De Pharmacodynamie Et De Therapie. 251. Jahrgang, Nr. 1, 1981, S. 39–51, PMID 6114717. 
4. ↑ Iyakuhin Kenkyu. Study of Medical Supplies., 26(239), 1995
5. ↑ ^{a b} Deutsches Ärzteblatt 94, Ausgabe 18 vom 2. Mai 1997.
6. ↑ Kornhuber J, Muehlbacher M, Trapp S, Pechmann S, Friedl A, Reichel M, Mühle C, Terfloth L, Groemer T, Spitzer G, Liedl K, Gulbins E, Tripal P: Identification of Novel Functional Inhibitors of Acid Sphingomyelinase. In: PLoS ONE. 6. Jahrgang, Nr. 8, 2011, S. e23852, doi:10.1371/journal.pone.0023852. 
7. ↑ R. E. García-Ferreiro, D. Kerschensteiner, F. Major, F. Monje, W. Stühmer, L. A. Pardo: Mechanism of block of hEag1 K+ channels by imipramine and astemizole. In: The Journal of general physiology. Band 124, Nummer 4, Oktober 2004, S. 301–317, doi:10.1085/jgp.200409041, PMID 15365094, PMC 2233905 (freier Volltext) .
8. ↑ A. M. Jiménez-Garduño, M. Mitkovski, I. K. Alexopoulos, A. Sánchez, W. Stühmer, L. A. Pardo, A. Ortega: KV10.1 K(+)-channel plasma membrane discrete domain partitioning and its functional correlation in neurons. In: Biochimica et Biophysica Acta. Band 1838, Nummer 3, März 2014, S. 921–931, doi:10.1016/j.bbamem.2013.11.007, PMID 24269539.
9. ↑ J. García-Quiroz, J. Camacho: Astemizole: an old anti-histamine as a new promising anti-cancer drug. In: Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. Band 11, Nummer 3, März 2011, S. 307–314, PMID 21443504.

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