Stiripentol

Strukturformel
(R)-Stiripentol (oben) und (S)-Stiripentol (unten), 1:1-Stereoisomerengemisch
Allgemeines
Freiname	Stiripentol
Andere Namen	(RS)-(E)-1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4,4-dimethylpent-1-en-3-ol (IUPAC)
Summenformel	C14H18O3
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 49763-96-4 EG-Nummer 256-480-9 ECHA-InfoCard 100.051.329 PubChem 5311454 ChemSpider 4470940 DrugBank DB09118 Wikidata Q412182
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N03AX17
Wirkstoffklasse	Antikonvulsivum
Eigenschaften
Molare Masse	234,29 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	74 °C[1]
Löslichkeit	leicht löslich in Aceton und Ethanol, mäßig löslich in Chloroform, nahezu unlöslich in Wasser[1]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[2] Achtung H- und P-Sätze H: 302 P: ?
Toxikologische Daten	72 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v.)[3] >5 g·kg−1 (LD50, Maus, oral)[3] >3 g·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[3]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Stiripentol (Handelsname europaweit Diacomit^®; Hersteller: Biocodex; Vertrieb in Deutschland: Desitin) ist ein Arzneistoff, der in der Behandlung der schweren myoklonischen Epilepsie des Kindesalters (SMEI, Dravet-Syndrom) eingesetzt wird.

Stiripentol besitzt nur eine sehr eingeschränkte Zulassung. Es kann in Verbindung mit Clobazam und Valproinsäure als Zusatztherapie für schwer behandelbare generalisierte tonisch-klonische Anfälle bei Kindern mit schwerer myoklonischer Epilepsie (Dravet-Syndrom) eingesetzt werden, deren Anfälle sich mit Clobazam und Valproat nicht angemessen behandeln lassen.^[4]

Stiripentol hemmt mehrere Enzyme im Leberstoffwechsel, insbesondere CYP450 3A4 und 2C19, die auch am Abbau anderer Antiepileptika beteiligt sind.^[4]

Die folgenden unerwünschten Wirkungen treten sehr häufig auf: Appetitlosigkeit, Ataxie, Benommenheit, Dystonie, Gewichtsabnahme (vor allem in Kombination mit Valproinsäure), Muskelschwäche oder Schlafstörungen.

Häufig treten ablehnendes Verhalten, Aggressivität, Brechreiz, Erbrechen, erhöhte Leberwerte (vor allem in Kombination mit Carbamazepin und Valproinsäure), Erregungszustände, Hyperkinese, Reizbarkeit, reversible Neutropenie, Verhaltensstörungen oder Übelkeit auf.^[5]

Stiripentol wirkt als positiver allosterischer Modulator am GABA_A-Rezeptor. An diesem Rezeptor, der aus Untereinheiten zusammengesetzt ist, bindet Stiripentol verstärkt an den Untereinheiten α3 und δ.^[6] Es bedarf, im Gegensatz zu den Benzodiazepinen, zu dieser Bindung keiner γ-Untereinheit. Das physiologische Vorkommen von GABA_A-Rezeptoren mit α3-Untereinheiten ist entwicklungsabhängig und ist im jungen, noch unausgereiften Gehirn von Säugetieren am höchsten.^[7] Der rechtsdrehende Wirkstoff (siehe Infobox, Formel I) zeigt eine ausgeprägtere antikonvulsive Wirksamkeit als das linksdrehende Stereoisomer.

Stiripentol wird weiterhin zugeschrieben, die Konzentration von γ-Aminobuttersäure (GABA) – dem wichtigsten hemmenden Botenstoff im Nervensystem – zu erhöhen. Ursachen dafür könnten eine Hemmung der Wiederaufnahme von GABA in die Synapsen oder eine Hemmung des Abbaus von GABA sein. Eine weitere Wirkweise könnte eine Verstärkung der Wirkung von GABA mittels eines Barbiturat-ähnlichen Mechanismus sein.^[4]

Zusätzlich erhöht Stiripentol die Plasmakonzentration anderer Antikonvulsiva wie Carbamazepin, Valproinsäure, Phenytoin, Phenobarbital und vieler Benzodiazepine durch Hemmung der am Abbau dieser Antikonvulsiva beteiligten Enzyme.

Im Tiermodell hemmt Stiripentol durch Elektroschocks oder Chemikalien hervorgerufene Krampfanfälle.^[4]

Stiripentol zeigt ein atypisches, nichtlineares pharmakokinetisches Verhalten. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 4,5 bis 13 Stunden, wobei das rechtsdrehende Eutomer rascher eliminiert wird. Die Enantiomere beeinflussen sich in ihrer Kinetik gegenseitig. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 99 %.

Fünf metabolische Pfade wurden identifiziert: (i) Konjugation des Alkohols mit Glucuronsäure, (ii) Spaltung des Methylendioxy-Rings, (iii) O-Methylierung des Catechol-Metaboliten, (iv) Hydroxylierung der t-Butylgruppe, (v) Konversion der allylalkoholischen Seitenkette in eine isomere 3-Pentanon-Struktur. Bis zum Jahr 2005 waren dreizehn Metaboliten bekannt.^[8]

Stiripentol wurde in der Literatur erstmals 1979 beschrieben.^[9] Die Entwicklung wurde unter den Bedingungen der europäischen Regularien für Arzneimittel für seltene Leiden durchgeführt (Status am 4. Dezember 2001 unter Nummer EU/3/01/071 erteilt). Am 4. Januar 2007 erhielt Stiripentol die o. a. EU-Zulassung.

• Verordnung (EG 141/2000) über Arzneimittel für seltene Leiden (PDF; 119 kB)
• Gemeinschaftsregister der EU für Arzneimittel für seltene Leiden (Community Register of orphan medicinal products for human use)

1. ↑ ^{a b} The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals. 14. Auflage. Merck & Co., Whitehouse Station NJ 2006, ISBN 0-911910-00-X.
2. ↑ Vorlage:CL Inventory/nicht harmonisiertFür diesen Stoff liegt noch keine harmonisierte Einstufung vor. Wiedergegeben ist eine von einer Selbsteinstufung durch Inverkehrbringer abgeleitete Kennzeichnung von Stiripentol im Classification and Labelling Inventory der Europäischen Chemikalienagentur (ECHA), abgerufen am 12. Juli 2020.
3. ↑ ^{a b c} M. Poisson, F. Huguet, A. Savattier u. a.: A new type of anticonvulsant, stiripentol. Pharmacological profile and neurochemical study. In: Arzneimittelforschung. 34, 1984, S. 199–204. PMID 6326778.
4. ↑ ^{a b c d} Desitin: Fachinformation Diacomit. (Stand 10/2007).
5. ↑ Gelbe Liste: Stiripentol - Anwendung, Wirkung, Nebenwirkungen | Gelbe Liste, abgerufen am 8. September 2024
6. ↑ J. L. Fisher: The anti-convulsant stiripentol acts directly on the GABA(A) receptor as a positive allosteric modulator. In: Neuropharmacology. Band 56, Nr. 1, 2009, S. 190–197, doi:10.1016/j.neuropharm.2008.06.004, PMID 18585399, PMC 2665930 (freier Volltext). 
7. ↑ J. L. Fisher: The effects of stiripentol on GABA(A) receptors. In: Epilepsia. 52 Suppl 2, 2011, S. 76–78, doi:10.1111/j.1528-1167.2011.03008.x, PMID 21463286. 
8. ↑ M. K. Trojnar, K. Wojtal, M. P. Trojnar, S. J. Czuczwar: Stiripentol. A novel antiepileptic drug. In: Pharmacol Rep. Band 57, Nr. 2, 2005, S. 154–160, PMID 15886413. 
9. ↑ R. Wegmann, A. Ilies, M. Aurousseau, F. Patte: Pharmaco-cellular enzymology of the mode of action of Stiripentol during cardiazolic epilepsia. In: Cell Mol Biol Incl Cyto Enzymol. 24, 1979, S. 51–60. PMID 476759.

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