Antagonisti (lääketiede)

Antagonistit ovat farmakologiassa aineryhmä. Tietty antagonisti vähentää tietyn agonistin vaikutusta. Agonisti sitoutuu reseptoriin aktivoivasti tai inaktivoivasti.^[1] Kyllin monen reseptorin aktivointi johtaa eliössä lopulta reseptorikohtaisiin vaikutuksiin, kuten sydämen syketiheyden kasvuun.^[2]

Tietty antagonisti estää siis tällaista vaikutusta ja tekee sen usein sitoutumalla samaan reseptoriin kuin vaikutuksen aiheuttava agonisti. Sitoutuva antagonisti ei aktivoi eikä inaktivoi reseptoria. Kaikki antagonistit eivät aina sitoudu samaan reseptoriin kuin agonisti, mutta alentavat silti jollain tavoin vaikutuskohteenaan olevan agonistin toimintaa.^[2]

Agonisteja ja antagonisteja sanotaan usein ligandeiksi. Molemmat voivat olla sisäsyntyisiä tai eliön ulkopuolelta tulleita. Ne voivat muun muassa olla hormoneita, lääkkeitä tai välittäjäaineita.^[2]

Aineen sitoutumisherkkyyttä reseptoriin kuvaa affiniteetti. Pelkkä sitoutuminen ei riitä reseptorivasteeseen. Sitoutuneen aineen vasteen aiheutuskykyä kuvaa teho. Jos teho on nolla, aine on antagonisti. Jos aine lisää reseptorin vastetta tai tuottaa päinvastaisen vasteen, aine on agonisti.^[2]

Antagonisteja luokitellaan niiden vaikutusmekanismien perusteella useisiin alaluokkiin, joista yleisimpiä on alla.

Kilpaileva antagonisti sitoutuu reseptorissa samaan (ns. ortosteeriseen) kohtaan kuin reseptoria aktivoivat kilpailevat agonistit vieden niiltä rajatusti saatavilla olevia reseptorisitoutumispaikkoja estäen siten reseptoriaktivaatiota. Tällaiset antagonistit ja agonistit voivat välillä irrota reseptorista ja liittyä taas siihen – sitoutuminen on palautuvaa eli "reversibeeliä". Siksi jos tällaisten agonistien pitoisuus reseptorien läheisyydessä kasvaa kylliksi, reseptorit voivat aktivoitua läsnäolevista edeltävän kaltaisista antagonisteista huolimatta viemällä antagonisteilta reseptoripaikkoja. Nämä agonisti- ja antagonistimolekyylit siis "kilpailevat" keskenään reseptorien rajatuista sitoutumispaikoista.^[2]

Reversibeelin sitoutumisen takia kilpailevia agonisteja sanotaan joskus reversibeeleiksi kilpaileviksi agonisteiksi, mutta sana "reversibeeli" on turha, sillä kilpailuvuutensa takia ne ovat jo lähtökohtaisesti reversibeelejä.^[2]

Kilpailevat antagonistit ovat hyvin yleisiä lääke- ja tutkimuskäytössä.^[2] Esimerkkejä niistä ovat naloksoni, joka on μ-opioidireseptorien antagonisti, ja flumatseniili, joka on GABA_A-reseptorien antagonisti.^[3]

Irreversibeeli kilpaileva antagonisti sitoutuu reseptorissa samaan (ns. ortosteeriseen) kohtaan kuin agonistit estäen siten niiden reseptoriaktivaatiota. Sidos on usein kovalenttinen ja siksi pysyvä. Sidos voi olla ei-kovalenttinen, mutta niin luja, että antagonisteja irtoaa reseptorista vain hyvin hitaasti ja vähän, ja sidosta voidaan pitää pysyvänä. Agonistipitoisuuden lisäys ei lisää reseptoriaktivaatiota, toisin kuin reversibeelien kilpailevien antagonistien kohdalla, sillä agonistit eivät syrjäytä irreversibeeliä kilpailevaa antagonistia.^[2]

Irreversibeelejä kilpailevia antagonisteja sanotaan joskus myös ei-kilpaileviksi antagonisteiksi, mutta termi on tässä yhteydessä virheellinen. Agonisti voi olla irreversibeeli ja estää kilpailevasti irreversibeelien kilpailevien antagonistien sitoutumista, eli näitä antagonisteja ei voi sanoa ei-kilpaileviksi. Todelliset ei-kilpailevat antagonistit sitoutuvat muihin kohtiin, kuin ortosteeriseen alueeseen (katso kohta muut).^[2]

Irreversibeelejä kilpailevia antagonisteja käytetään reseptoritutkimuksissa mutta ei juuri lääkkeinä.^[2] Esimerkkejä lääkkeistä ovat monet protonipumpun estäjät, kuten omepratsoli, ja aspiriini, joka on syklo-oksigenaasien antagonisti.^[4][5][2]

Tietyt osittaisagonistit aktivoivat reseptorin, mutta niin heikosti, että ne kilpailevat tehokkaampien agonistien kanssa reseptoripaikoista. Heikot osittaisagonistit luetaan siksi usein kilpaileviksi antagonisteiksi. Esimerkki tällaisesta on tolatsoliini (eng. tolazoline). Hyvin heikkojen käänteisagonistien vaikutus voi olla myös lähes antagonistinen.^[2]

• ei-kilpaileva antagonisti sallii agonistin sitoutumisen reseptoriin aktivoivasti, mutta estää aktivaation välittymisen jossakin aktivaation jälkeisessä vasteketjussa. Esimerkiksi NMDA-reseptorien aktivoituessa niissä oleva ionikanava aukeaa ja siitä virtaa kalsiumioneita solukalvon toiselta puolelta toiselle. Vaste välittyy ionien avulla.^[2] Ketamiini sitoutuu eri kohtaan kuin agonistit. Se on ei-kilpaileva antagonisti, joka sitoutuu aktiiviseen avonaiseen kanavaan ja tukkii ionivirran. Se ei sitoudu kiinni olevaan kanavaan.^[6][2] Muita esimerkkejä ovat verapamiili ja nifedipiini, jotka ovat toisenlaisten ionikanavien antagonisteja.^[2]
• kemiallinen antagonisti on aine, joka sitoutuu agonistiin inaktivoiden sen. Nämä ovat harvinaisia lääkekäytössä. Esimerkkejä ovat raskasmetalleja kelatoivat aineet, kuten dimerkaproli, ja infliksimabi, joka toimii tulehduslääkkeenä sitomalla kasvainnekroositekijä alfaa (TNF-α).^[2]
• farmakokineettinen antagonisti vähentää jonkin aineen vaikutusta. Esimerkki on fenytoiini, joka vähentää varfariinin vaikutusta lisäämällä sen hajotusta kehossa. Joissain tapauksissa antagonisti vähentää lääkkeen imeytymistä suolistosta tai lisää sen poiseritystä virtsassa. Tällaiset vuorovaikutukset ovat yleisiä lääkkeiden kohdalla ja aiheuttavat lääkekäytön estäviä vuorovaikutuksia eli vasta-aiheita.^[2]
• fysiologinen antagonisti on terminä tulkinnanvarainen. Se on aine, joka kumoaa jonkin toisen aineen tiettyjä lopullisia vaikutuksia kehossa. Esimerkiksi histamiini muun muassa lisää vatsan suolahappotuottoa. Omepratsoli kumoaa hapon eritystä ja on tältä osin fysiologinen antagonisti, sillä näiden aineiden vaikutukset eivät välity suoraan samojen reseptorien kautta.^[2]

• Allosteerinen säätelijä

• H. P. Rang ym.: Rang & Dale's pharmacology. (8. p.) Elsevier, 2016. ISBN 9780702053627

• Kuvia tai muita tiedostoja aiheesta Antagonisti (lääketiede) Wikimedia Commonsissa