Flumazenil

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Flumazenil
Nome IUPAC
12-fluoro-8-metil-9-osso-2,4,8-triazatriciclo[8.4.0.02,6]tetradeca-1(10),3,5,11,13-penten-5-carbossilato di etile
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC15H14FN3O3
Massa molecolare (u)303,288
Numero CAS78755-81-4
Numero EINECS616-650-9
Codice ATCV03AB25
PubChem3373
DrugBankDBDB01205
SMILES
CCOC(=O)C1=C2CN(C(=O)C3=C(N2C=N1)C=CC(=C3)F)C
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità80-90%
MetabolismoEpatico
Emivita7-15 minuti
Escrezione90-95% Renale 5-10% Fecale
Indicazioni di sicurezza
Frasi H---
Consigli P--- [1]
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Il flumazenil (in fase di sperimentazione anche noto con la sigla Ro 15-1788)[2] è un antagonista competitivo delle molecole che si legano al sito delle benzodiazepine sul recettore GABA di tipo A.[3] Non è dotato di attività intrinseca sul recettore ma ha solo la capacità di competere con le altre molecole per il legame al sito nell'interfaccia tra le subunità α e γ.[4] In caso di dipendenza da benzodiazepine la sua somministrazione può essere causa dell'insorgenza di crisi d'astinenza. In Italia il farmaco è venduto dalla società farmaceutica Roche con il nome commerciale di Anexate nella forma farmaceutica di fiale, da 0,5 mg ed 1 mg, contenenti una soluzione iniettabile per uso endovenoso. Da tempo è inoltre disponibile come medicinale equivalente.

Farmacodinamica

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Flumazenil è un'imidazobenzodiazepina, che blocca per inibizione competitiva l'effetto sedativo centrale delle sostanze che agiscono attraverso il recettore delle benzodiazepine. Studi clinici effettuati su volontari sani hanno dimostrato che il farmaco somministrato per via endovenosa antagonizza i diversi effetti prodotti dagli agonisti benzodiazepinici ed in particolare la sedazione, l'amnesia, le alterazioni psicomotorie e la depressione respiratoria.
A seguito di somministrazione endovenosa del farmaco l'effetto ipnotico e sedativo delle benzodiazepine regredisce con grande rapidità nel giro di 1-2 minuti. Talvolta l'effetto sedativo può riapparire nelle ore successive, in particolare se il farmaco agonista era dotato di una lunga durata d'azione.

Farmacocinetica

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A seguito di somministrazione per via orale il farmaco viene assorbito rapidamente dal tratto gastrointestinale. Il picco di concentrazione ematica viene raggiunto tra 20 e 90 minuti dopo l'assunzione. La biodisponibilità è però così bassa (16% circa) che le preparazioni orali sono state abbandonate a favore delle preparazioni iniettabili.[5] Dopo somministrazione per via endovenosa flumazenil si lega per circa il 50% alle proteine plasmatiche, ed in particolare all'albumina. Il farmaco viene metabolizzato a livello epatico. I metaboliti sono risultati inattivi sia come agonisti che come antagonisti sul recettore delle benzodiazepine. Flumazenil viene eliminato pressoché totalmente (nella misura del 99% circa) per via renale.

Usi clinici

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Flumazenil è di beneficio nei soggetti che diventano eccessivamente assopiti dopo assunzione di benzodiazepine assunte sia per procedure diagnostiche che terapeutiche, oppure volontariamente a scopo autolesivo. Il farmaco è stato utilizzato:

  • come antidoto nel trattamento del sovradosaggio accidentale o volontario di benzodiazepine.[6][7]
  • in anestesiologia per interrompere l'anestesia generale indotta e mantenuta con benzodiazepine.[8][9]
  • per annullare la sedazione da benzodiazepine in soggetti sottoposti a brevi procedure diagnostiche e terapeutiche (ad esempio esami endoscopici).
  • in terapia intensiva per annullare gli effetti centrali delle benzodiazepine in tutti i casi di sovradosaggio da farmaco.[10]

Il farmaco si è dimostrato efficace anche nei soggetti in sovradosaggio di farmaci induttori del sonno non derivati dalla benzodiazepine, e particolarmente zopiclone[11][12] e zolpidem.[13][14][15]

Effetti collaterali ed indesiderati

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In taluni pazienti la somministrazione endovenosa della sostanza può determinare la comparsa di nausea e/o vomito. Raramente l'iniezione troppo rapida del farmaco può comportare la comparsa di stato d'ansia, agitazione, palpitazioni e cardiopalmo, cefalea, pianto incontrollabile, vertigine, fobie.[16][17] In soggetti epilettici trattati per lungo tempo con benzodiazepine l'utilizzo di flumazenil può comportare la comparsa di convulsioni.[18][19][20]
In soggetti trattati per sovradosaggio da più farmaci, in particolare in caso di overdose da antidepressivi triciclici, l'antagonizzazione dell'attività delle benzodiazepine ottenuta grazie alla infusione di flumazenil può far emergere alcuni effetti avversi, ed in particolare convulsioni ed alterazioni del ritmo cardiaco.

Controindicazioni

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Il farmaco è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure ad uno degli eccipienti. È inoltre controindicato nei soggetti in terapia con benzodiazepine per il trattamento di una condizione virtualmente fatale per la sopravvivenza del paziente (ad esempio lo stato di male epilettico oppure l'ipertensione endocranica).

Dosi terapeutiche

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Flumazenil può essere utilizzato per via endovenosa da un medico clinico esperto. È possibile diluire il farmaco in soluzione glucosata al 5% oppure in soluzione fisiologica e ricorrere alla sua infusione endovenosa.
In caso di utilizzo in bolo si consiglia di iniziare con una dose di 0,2-0,3 mg somministrati endovena lentamente, nel giro di 15-30 secondi. Qualora entro un minuto il paziente non dia segni di ripresa di coscienza può essere iniettata una seconda dose di 0,1 mg e, se necessario, dosi successive di 0,1 mg ogni minuto fino a raggiungere una dose totale di 2 mg.
In quei soggetti che, dopo un'iniziale ripresa, tornano a presentare sonnolenza e tendenza all'assopimento, è possibile iniettare una fiala da 0,5 mg in perfusione endovenosa della durata di circa un'ora. La velocità della perfusione naturalmente potrà essere aggiustata sulla base della risposta individuale.

Chimica

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Note

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  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 09.08.2012
  2. ^ P. Polc, JP. Laurent; R. Scherschlicht; W. Haefely, Electrophysiological studies on the specific benzodiazepine antagonist Ro 15-1788., in Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, vol. 316, n. 4, luglio 1981, pp. 317-25, PMID 7196507.
  3. ^ A. Darragh, R. Lambe; M. Scully; I. Brick; C. O'Boyle; WW. Downe, Investigation in man of the efficacy of a benzodiazepine antagonist, Ro 15-1788., in Lancet, vol. 2, n. 8236, luglio 1981, pp. 8-10, PMID 6113428.
  4. ^ H. Möhler, Benzodiazepine receptors: mode of interaction of agonists and antagonists., in Adv Biochem Psychopharmacol, vol. 37, 1983, pp. 247-54, PMID 6314762.
  5. ^ U. Klotz, J. Kanto, Pharmacokinetics and clinical use of flumazenil (Ro 15-1788)., in Clin Pharmacokinet, vol. 14, n. 1, gennaio 1988, pp. 1-12, PMID 3127102.
  6. ^ A. Veiraiah, J. Dyas; G. Cooper; PA. Routledge; JP. Thompson, Flumazenil use in benzodiazepine overdose in the UK: a retrospective survey of NPIS data., in Emerg Med J, vol. 29, n. 7, luglio 2012, pp. 565-9, DOI:10.1136/emj.2010.095075, PMID 21785147.
  7. ^ AA. Weinbroum, R. Flaishon; P. Sorkine; O. Szold; V. Rudick, A risk-benefit assessment of flumazenil in the management of benzodiazepine overdose., in Drug Saf, vol. 17, n. 3, settembre 1997, pp. 181-96, PMID 9306053.
  8. ^ DJ. Sage, Reversal of sedation with flumazenil in regional anaesthesia: a review., in Eur J Anaesthesiol Suppl, vol. 2, 1988, pp. 201-7, PMID 3137025.
  9. ^ R. Amrein, B. Leishman; C. Bentzinger; G. Roncari, Flumazenil in benzodiazepine antagonism. Actions and clinical use in intoxications and anaesthesiology., in Med Toxicol Adverse Drug Exp, vol. 2, n. 6, pp. 411-29, PMID 2893240.
  10. ^ EJ. Hoffman, EW. Warren, Flumazenil: a benzodiazepine antagonist., in Clin Pharm, vol. 12, n. 9, settembre 1993, pp. 641-56; quiz 699-701, PMID 8306565.
  11. ^ CC. Yang, JF. Deng, Utility of flumazenil in zopiclone overdose., in Clin Toxicol (Phila), vol. 46, n. 9, novembre 2008, pp. 920-1, DOI:10.1080/15563650802043660, PMID 18788000.
  12. ^ JJ. Cienki, KK. Burkhart; JW. Donovan, Zopiclone overdose responsive to flumazenil., in Clin Toxicol (Phila), vol. 43, n. 5, 2005, pp. 385-6, PMID 16235515.
  13. ^ P. Lheureux, G. Debailleul; O. De Witte; R. Askenasi, Zolpidem intoxication mimicking narcotic overdose: response to flumazenil., in Hum Exp Toxicol, vol. 9, n. 2, marzo 1990, pp. 105-7, PMID 2111156.
  14. ^ T. Burda, JB. Leikin; C. Fischbein; K. Woods; S. Aks, Emergency department use of flumazenil prior to poison center consultation., in Vet Hum Toxicol, vol. 39, n. 4, Ago 1997, pp. 245-7, PMID 9251178.
  15. ^ Nelson, Lewis H.; Flomenbaum, Neal; Goldfrank, Lewis R.; Hoffman, Robert Louis; Howland, Mary Deems; Neal A. Lewin, Goldfrank's toxicologic emergencies, McGraw-Hill, Medical Pub. Division, New York, 2006, ISBN 0-07-147914-7.
  16. ^ WH. Spivey, JR. Roberts; RW. Derlet, A clinical trial of escalating doses of flumazenil for reversal of suspected benzodiazepine overdose in the emergency department., in Ann Emerg Med, vol. 22, n. 12, dicembre 1993, pp. 1813-21, PMID 8239101.
  17. ^ Treatment of benzodiazepine overdose with flumazenil. The Flumazenil in Benzodiazepine Intoxication Multicenter Study Group., in Clin Ther, vol. 14, n. 6, pp. 978-95, PMID 1286503.
  18. ^ AA. Kreshak, FL. Cantrell; RF. Clark; CA. Tomaszewski, A poison center's ten-year experience with flumazenil administration to acutely poisoned adults., in J Emerg Med, vol. 43, n. 4, ottobre 2012, pp. 677-82, DOI:10.1016/j.jemermed.2012.01.059, PMID 22766408.
  19. ^ WH. Spivey, Flumazenil and seizures: analysis of 43 cases., in Clin Ther, vol. 14, n. 2, pp. 292-305, PMID 1611650.
  20. ^ GP. Haverkos, RP. DiSalvo; TE. Imhoff, Fatal seizures after flumazenil administration in a patient with mixed overdose., in Ann Pharmacother, vol. 28, n. 12, dicembre 1994, pp. 1347-9, PMID 7696723.

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