Nicorandil

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Nicorandil
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC8H9N3O4
Massa molecolare (u)211.175 g/mol
Numero CAS65141-46-0
Numero EINECS265-514-1
Codice ATCC01DX16
PubChem47528
DrugBankDBDB09220
SMILES
C1=CC(=CN=C1)C(=O)NCCO[N+](=O)[O-]
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Orale
Dati farmacocinetici
Emivita1 ora
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
corrosivo irritante
pericolo
Frasi H302 - 318
Consigli P280 - 305+351+338 [1]
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Il Nicorandil è un farmaco utilizzato per il trattamento dell'angina pectoris con azione vasodilatatore efficace per via orale ed impiegato come agente antianginoso. Il farmaco è commercializzato nel Regno Unito, in Australia, nella maggior parte dell'Europa, in India, nelle Filippine, in Giappone, in Corea del Sud e a Taiwan. Non è un farmaco approvato dalla Food and Drug Administration. Si tratta di un derivato di niacinamide che induce vasodilatazione delle arteriole e delle grandi arterie coronarie attraverso l'attivazione dei canali del potassio. Viene spesso utilizzato nei pazienti con angina che rimangono sintomatici nonostante il trattamento ottimale con altri farmaci antianginosi. Nicorandil agisce sull'apertura dei canali del potassio con un'azione duale che rilassa il muscolo liscio vascolare attraverso l'iperpolarizzazione della membrana tramite un aumento della conducibilità del potassio transmembrana e un aumento della concentrazione intracellulare di GMP ciclico. È dimostrato che dilata le arterie coronarie normali e stenotiche e riduce sia il precarico che il postcarico ventricolare.[2][3]

Farmacologia

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Indicazione d'uso

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Indicato per la prevenzione e il trattamento dell'angina pectoris cronica stabile e per la riduzione del rischio di sindromi coronariche acute.[4]

Farmacodinamica

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Nicorandil attiva l'apertura dei canali del potassio con azioni di nitrovasodilatazione (donatore di NO), che lo rendono sia un dilatatore arterioso che venoso.[2] Provoca una dilatazione sostenuta sia delle arterie di resistenza che dei vasi conduttivi, aumentando il flusso sanguigno coronarico. Tuttavia, l'effetto del farmaco sulle arterie coronarie non coinvolge il fenomeno del "furto coronarico"[5], definito come un'anomalia nel flusso coronarico in cui si verifica una deviazione del flusso da una regione alimentata da una coronaria ostruita verso il letto vascolare supportato dalla coronaria "donatrice". Questo fenomeno si verifica durante uno stimolo vasodilatatorio quando la capacità di vasodilatazione delle arteriole che forniscono sangue al letto vascolare della coronaria ostruita è esaurita, mentre quella delle arteriole dell'arteria "donatrice" rimane intatta.[6][7] L'attivazione dei canali del potassio porta all'iperpolarizzazione delle cellule muscolari lisce, seguita dalla dilatazione arteriosa e dalla riduzione del postcarico. Nicorandil ha dimostrato di aumentare il ristagno nei vasi capacitivi con una diminuzione del precarico attraverso il rilassamento del sistema vascolare venoso. Nel complesso, si ottiene un miglioramento del flusso sanguigno e una riduzione delle dimensioni dell'infarto mediante la riduzione della pressione diastolica finale e della componente extravascolare della resistenza vascolare.[6] Studi aperti hanno dimostrato l'efficacia del trattamento con nicorandil su vari tipi di angina pectoris.[8]

Meccanismo d'azione

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Nicorandil attiva e permette l'apertura dei canali del potassio sensibili all'ATP (canali KATP), che sono composti da subunità del tipo Kir6.x e subunità del recettore delle sulfoniluree (SUR). I siti di legame del nicorandil si trovano nel recettore delle sulfoniluree 2 (SUR2) nel canale del potassio sensibile all'ATP,[9] che sono subunità regolatorie del canale che mostrano un'attività ATPasi.[10] Ci sono due tipi di subunità SUR2 (2A/2B) che hanno domini di legame nucleotidico (NBD) identici, dove SUR2A è più espressa in miociti scheletrici e cardiaci e SUR2B nelle cellule muscolari lisce.[10] Nicorandil attiva in modo più potente i canali SUR2B/Kir6.2 rispetto ai canali SUR2A/Kir6.2 per indurre iperpolarizzazione. L'interazione tra ATP-NBD1 influenza la segnalazione del canale da parte del nicorandil, e la risposta del canale al nicorandil è facilitata e amplificata anche dall'interazione di ATP o ADP con NBD2.[11] L'attività potenziata dei canali sensibili all'ATP ha un ruolo cardioprotettivo limitando la durata dei potenziali d'azione e prevenendo il sovraccarico intracellulare di calcio.[12] Ciò attenua il danno cellulare preservando l'energetica cellulare e, in definitiva, la sopravvivenza cellulare.[13] L'iperpolarizzazione della membrana dipendente dai canali KATP può anche portare a vasodilatazione mediante la riduzione dell'ingresso di Ca2+ attraverso i canali del calcio dipendenti dal voltaggio e la regolazione della mobilizzazione intracellulare di Ca2+ nelle cellule muscolari lisce.[13] Nicorandil contiene una parte nitratata nella sua struttura, che lo rende un buon dilatatore della muscolatura liscia vascolare come gli altri esteri di nitroglicerina.[14] Il rilassamento diretto del sistema vascolare venoso deriva dalla stimolazione mediata da donatore di NO della guanilato ciclasi e dall'aumento dei livelli di guanosina monofosfato ciclico (cGMP) intracellulare. I livelli elevati di cGMP contribuiscono all'effetto rilassante complessivo del nicorandil a concentrazioni più elevate del farmaco.[15]

Assorbimento

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Dopo l'amministrazione per via orale, il nicorandil viene ben assorbito dal tratto gastrointestinale con una biodisponibilità orale del 75%, con la concentrazione plasmatica massima (Cmax) raggiunta entro 30-60 minuti. Il valore medio di Cmax è di circa 300 ng/ml.[16] Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario del nicorandil di solito vengono raggiunte entro circa 96-120 ore dopo la somministrazione due volte al giorno (10 o 20 mg).[6]

Volume di distribuzione

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Dopo somministrazione per via orale (e per via endovenosa) del farmaco, il volume apparente di distribuzione è approssimativamente di 1,0-1,4 L/kg di peso corporeo.[16]

Legame con proteine

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Nicorandil è legato per circa il 25% all'albumina umana e ad altre proteine plasmatiche.[16]

Metabolismo

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Nicorandil subisce un'ampia metabolizzazione epatica.[6] I principali percorsi di biotrasformazione di nicorandil sono la denitratazione, seguita dalla successiva metabolizzazione della nicotinamide. Il principale metabolita denitrato farmacologicamente inattivo, 2-nicotinamidoetanolo, può essere rilevato nelle urine. I derivati formati dalla metabolizzazione della nicotinamide dei prodotti denitrati sono l'acido nicotinurico, la nicotinamide, la N-metilnicotinamide e l'acido nicotinico.[6]

Eliminazione

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La principale via di eliminazione è renale, con più del 60% della dose eliminata nelle urine entro 24 ore dalla somministrazione.[6] Solo circa l'1% del nicorandil viene escreto immodificato nelle urine, mentre i composti rimanenti sono principalmente il metabolita denitrato (9%) e i suoi derivati (ad esempio, acido nicotinurico 6%, nicotinamide 1%, N-metilnicotinamide <1% e acido nicotinico <1%).[6] Meno del 2% della dose somministrata viene escreto attraverso il sistema biliare.[16]

Emivita

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La emivita del farmaco è approssimativamente di 1 ora.[16]

Clearance

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La clearance totale del corpo è approssimativamente di 1,15 L/min.[16]

Tossicità

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Gli effetti avversi comuni in caso di tossicità da sovradosaggio includono letargia, dolore alla schiena, dolore toracico, aumentato rischio di infezione opportunista e astenia. Nel sistema cardiovascolare, possono essere osservati ipotensione, tachicardia a dosi più elevate, palpitazioni, peggioramento dell'angina pectoris e vasodilatazione/rossore. Disturbi gastrointestinali come dispepsia, nausea e vomito possono verificarsi. I mal di testa possono derivare dalla vasodilatazione. Altri effetti collaterali comuni includono mialgia, bronchite, dispnea e disturbi respiratori. Nicorandil non influisce sulla fertilità di ratti maschi o femmine e non mostra potenziale cancerogeno, mutageno o genotossico negli studi. I valori di LD50 orale nel topo, nel ratto e nel cane sono rispettivamente di 626 mg/kg, 1220 mg/kg e 62,5 mg/kg.[17]

Note

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  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 14.03.2010
  2. ^ a b H. P. Rang, M. Maureen Dale e J. M. Ritter, Rang and Dale's pharmacology, collana Student consult, Seventh edition, main edition, Elsevier, Churchill Livingstone, 2012, ISBN 978-0-7020-3471-8.
  3. ^ M. Goldschmidt, B. R. Landzberg e W. H. Frishman, Nicorandil: a potassium channel opening drug for treatment of ischemic heart disease, in Journal of Clinical Pharmacology, vol. 36, n. 7, 1996-07, pp. 559–572, DOI:10.1002/j.1552-4604.1996.tb04219.x. URL consultato il 26 giugno 2023.
  4. ^ Nicorandil, su go.drugbank.com. URL consultato il 26 giugno 2023.
  5. ^ Werner GS, Fritzenwanger M, Prochnau D, et al. Determinants of coronary steal in chronic total coronary occlusions donor artery, collateral, and microvascular resistance. J Am Coll Cardiol 2006;48:51-8.
  6. ^ a b c d e f g IKOREL (Nicorandil) Product Information (PDF), su apps.medicines.org.au.
  7. ^ DINAMICITA’ DEL CIRCOLO COLLATERALE CORONARICO. Marco Zimarino, MD, PhD. Istituto di Cardiologia – Università “G. D’Annunzio” - Chieti (PDF), su atbv.it.
  8. ^ J. Frampton, M. M. Buckley e A. Fitton, Nicorandil. A review of its pharmacology and therapeutic efficacy in angina pectoris, in Drugs, vol. 44, n. 4, 1992-10, pp. 625–655, DOI:10.2165/00003495-199244040-00008. URL consultato il 26 giugno 2023.
  9. ^ Yoshifuru Tamura, Katsuyuki Tanabe e Wataru Kitagawa, Nicorandil, a K(atp) channel opener, alleviates chronic renal injury by targeting podocytes and macrophages, in American Journal of Physiology. Renal Physiology, vol. 303, n. 3, 1º agosto 2012, pp. F339–349, DOI:10.1152/ajprenal.00158.2012. URL consultato il 26 giugno 2023.
  10. ^ a b Ulrich Russ, Ulf Lange e Cornelia Löffler-Walz, Binding and effect of K ATP channel openers in the absence of Mg2+, in British Journal of Pharmacology, vol. 139, n. 2, 2003-05, pp. 368–380, DOI:10.1038/sj.bjp.0705238. URL consultato il 26 giugno 2023.
  11. ^ Mitsuhiko Yamada e Yoshihisa Kurachi, The nucleotide-binding domains of sulfonylurea receptor 2A and 2B play different functional roles in nicorandil-induced activation of ATP-sensitive K+ channels, in Molecular Pharmacology, vol. 65, n. 5, 2004-05, pp. 1198–1207, DOI:10.1124/mol.65.5.1198. URL consultato il 26 giugno 2023.
  12. ^ Garvan C. Kane, Xiao-Ke Liu e Satsuki Yamada, Cardiac KATP channels in health and disease, in Journal of Molecular and Cellular Cardiology, vol. 38, n. 6, 2005-06, pp. 937–943, DOI:10.1016/j.yjmcc.2005.02.026. URL consultato il 26 giugno 2023.
  13. ^ a b A. Jahangir e Andre Terzic, K(ATP) channel therapeutics at the bedside, in Journal of Molecular and Cellular Cardiology, vol. 39, n. 1, 2005-07, pp. 99–112, DOI:10.1016/j.yjmcc.2005.04.006. URL consultato il 26 giugno 2023.
  14. ^ T. Fujiwara e J. A. Angus, Analysis of relaxation and repolarization mechanisms of nicorandil in rat mesenteric artery, in British Journal of Pharmacology, vol. 119, n. 8, 1996-12, pp. 1549–1556, DOI:10.1111/j.1476-5381.1996.tb16071.x. URL consultato il 26 giugno 2023.
  15. ^ W. R. Kukovetz, S. Holzmann e G. Pöch, Molecular mechanism of action of nicorandil, in Journal of Cardiovascular Pharmacology, 20 Suppl 3, 1992, pp. S1–7, DOI:10.1097/00005344-199206203-00002. URL consultato il 26 giugno 2023.
  16. ^ a b c d e f A. Frydman, Pharmacokinetic profile of nicorandil in humans: an overview, in Journal of Cardiovascular Pharmacology, 20 Suppl 3, 1992, pp. S34–44, DOI:10.1097/00005344-199206203-00008. URL consultato il 26 giugno 2023.
  17. ^ Material Safety Data Sheet - Nicorandil, su s3-us-west-2.amazonaws.com.

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