Inibidor enzimático

Um inibidor enzimático é uma molécula que se acopla a uma enzima e bloqueia sua atividade.[1] Enzimas são proteínas que aceleram reações químicas necessárias para a vida, em que substratos moleculares são convertidos em produtos.[2] Uma enzima facilita uma reação química específica pela ligação do substrato a seu sítio ativo, uma área especializada da enzima que acelera a parte mais difícil da reação.

Esquema cinético para inibidores enzimáticos reversíveis. E=Enzima; S=Substrato; ES=Complexo; P=Produto; I=Inibidor

Um inibidor enzimático interrompe esse processo, tanto pela ligação ao sítio ativo da enzima (evitando que o substrato se acople) ou ligando-se a outro lugar na enzima tal que a catálise da reação é interrompida. Inibidores enzimáticos podem ligar-se reversivelmente ou irreversivelmente. Inibidores irreversíveis foram uma ligação química com a enzima que a inibe até a ruptura dessa ligação. Em contraste, inibidores reversíveis ligam-se de forma não-covalente e podem deixar a enzima espontaneamente, permitindo que o retorno à sua função. Inibidores reversíveis produzem tipos diferentes de inibição, a depender se eles ligam-se à enzima, ao complexo enzima-substrato, ou a ambos.

Inibidores enzimáticos têm um papel importante em todas as células, à medida que eles geralmente são específicos a uma enzima e controlam sua atividade. Por exemplo, enzimas em uma via metabólica podem ser inibidas por moléculas produzidas posteriormente nessa via, interrompendo a produção de moléculas que não são mais necessárias.[3] Esse tipo de feedback negativo é uma forma importante de manter o equilíbrio numa célula.[4] Inibidores enzimáticos também controlam enzimas essenciais como proteases e nucleases que, sem controle, podem danificar a célula. Muitos venenos produzidos por animais ou plantas são inibidores enzimáticos que bloqueiam a atividade de enzimas cruciais nas presas ou predadores.

Muitas drogas moleculares são inibidores enzimáticos que inibem uma enzima humana anômala ou uma enzima crítica para a sobrevivência do patógeno, como um vírus, bactéria ou parasita. Exemplos incluem metotrexato (usado na quimioterapia ou no tratamento da artrite reumatoide) e os inibidores de protease usados no tratamento de HIV/AIDS. Uma vez que inibidores anti-patógenos geralmente visam uma única enzima, essas drogas geralmente são muito específicas e costumam produzir poucos efeitos colaterais em seres humanos, visto que nenhuma enzima análoga é encontrada no organismo. (Esse é frequentemente o caso, visto que esses patógenos e os humanos são distantes geneticamente.) Inibidores enzimáticos medicinais possuem baixas constantes de dissociação, o que significa que apenas uma parte diminuta do inibidor é necessária para desabilitar a enzima. Uma baixa concentração do inibidor enzimático reduz o risco de dano hepático ou renal e demais efeitos adversos em humanos. Consequentemente a descoberta e refino de inibidores enzimáticos é uma área ativa de pesquisa na bioquímica e farmacologia.[5]

Descoberta e desenvolvimento de novos inibidores

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photo of robots at work
Robôs são usados para a triagem em alta velocidade de bibliotecas químicas para descoberta de novos inibidores enzimáticos.

Novos medicamentos são produtos de um longo processo de desenvolvimento de fármacos, cujo primeiro passo é, frequentemente, a descoberta de um novo inibidor enzimático.[6] Existem duas abordagens principais para descobri-los ou desenvolvê-los.[7]

O primeiro método geral é o desenho racional de drogas baseado na imitação do estado de transição da reação química catalisada pela enzima.[8] O inibidor projetado geralmente se assemelha ao substrato, exceto que a porção do substrato que passa pela reação química é substituída por um grupo funcional quimicamente estável que se assemelha ao estado de transição. Uma vez que a enzima evoluiu para estabilizar o estado de transição, os análogos de estado de transição geralmente possuem maior afinidade pela enzima em comparação com o substrato e, portanto, são inibidores eficazes.[9]

A segunda forma de descobrir novos inibidores de enzimas é a triagem de alto rendimento de grandes bibliotecas de compostos estruturalmente diversos para identificar moléculas que se ligam à enzima. Este método foi ampliado para incluir a triagem virtual de bancos de dados de moléculas diversas usando computadores,[10][11] que são seguidos pela confirmação experimental da ligação dos hits da triagem virtual.[12] Abordagens complementares que podem fornecer novos pontos de partida para inibidores incluem a descoberta[13] baseada em fragmentos de chumbo e bibliotecas químicas codificadas por DNA (DEL).[14]

Os hits de qualquer uma das abordagens acima podem ser otimizados para se tornarem inibidores de alta afinidade que inibem eficientemente a enzima.[15] Métodos baseados em computador para prever a orientação de ligação e afinidade de um inibidor para uma enzima, como acoplamento molecular[16] e mecânica molecular, podem ser usados para auxiliar no processo de otimização.[17] Novos inibidores são usados para obter estruturas cristalográficas da enzima em um complexo inibidor/enzima para mostrar como a molécula está se ligando ao sítio ativo, permitindo que mudanças sejam feitas no inibidor para otimizar a ligação em um processo conhecido como design de fármacos baseado em estrutura.[18] Este ciclo de teste é aprimorado e repetido até que um inibidor suficientemente potente seja produzido.

Ver também

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Referências

  1. ↑ Srinivasan B (fevereiro de 2022). «A guide to enzyme kinetics in early drug discovery». The FEBS Journal. PMID 35175693. doi:10.1111/febs.16404 
  2. ↑ Copeland RA (março de 2013). «Why Enzymes as Drug Targets? Enzyme are Essential for Life». Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery: A Guide for Medicinal Chemists and Pharmacologists Second ed. [S.l.]: John Wiley & Sons, Inc. pp. 1–23. ISBN 978-1-118-48813-3. doi:10.1002/9781118540398.ch1 
  3. ↑ Srinivasan B (fevereiro de 2022). «A guide to enzyme kinetics in early drug discovery». FEBS J: febs.16404. PMID 35175693. doi:10.1111/febs.16404. Consultado em 5 de agosto de 2022. Cópia arquivada em 9 de agosto de 2022 
  4. ↑ Sauro HM (fevereiro de 2017). «Control and regulation of pathways via negative feedback». Journal of the Royal Society, Interface. 14 (127): 1–13. PMC 5332569Acessível livremente. PMID 28202588. doi:10.1098/rsif.2016.0848 
  5. ↑ Srinivasan B (março de 2021). «Explicit Treatment of Non-Michaelis-Menten and Atypical Kinetics in Early Drug Discovery*». ChemMedChem. 16 (6): 899–918. PMID 33231926. doi:10.1002/cmdc.202000791 
  6. ↑ Ganguly AK, Alluri SS (12 de setembro de 2021). «Chapter 2: Enzyme Inhibitors». Medicinal Chemistry: A Look at How Drugs Are Discovered. Boca Raton, Florida: CRC Press. pp. 29–68. ISBN 978-1-00-043721-8 
  7. ↑ Rufer AC (abril de 2021). «Drug discovery for enzymes». Drug Discovery Today. 26 (4): 875–886. PMID 33454380. doi:10.1016/j.drudis.2021.01.006Acessível livremente 
  8. ↑ Lindquist RN (outubro de 2013). «The design of enzyme inhibitors: Transition state analogues.». In: Ariëns EJ. Drug Design: Medicinal Chemistry: A Series of Monographs. 5. [S.l.]: Elsevier. pp. 24–80 
  9. ↑ Schramm VL (novembro de 2018). «Enzymatic Transition States and Drug Design». Chemical Reviews. 118 (22): 11194–11258. PMC 6615489Acessível livremente. PMID 30335982. doi:10.1021/acs.chemrev.8b00369 
  10. ↑ Scapin G (2006). «Structural biology and drug discovery». Current Pharmaceutical Design. 12 (17): 2087–2097. PMID 16796557. doi:10.2174/138161206777585201 
  11. ↑ Gohlke H, Klebe G (agosto de 2002). «Approaches to the description and prediction of the binding affinity of small-molecule ligands to macromolecular receptors». Angewandte Chemie. 41 (15): 2644–2676. PMID 12203463. doi:10.1002/1521-3773(20020802)41:15<2644::AID-ANIE2644>3.0.CO;2-O 
  12. ↑ Koppitz M, Eis K (junho de 2006). «Automated medicinal chemistry». Drug Discovery Today. 11 (11–12): 561–568. PMID 16713909. doi:10.1016/j.drudis.2006.04.005 
  13. ↑ Ciulli A, Abell C (dezembro de 2007). «Fragment-based approaches to enzyme inhibition». Current Opinion in Biotechnology. 18 (6): 489–96. PMC 4441723Acessível livremente. PMID 17959370. doi:10.1016/j.copbio.2007.09.003 
  14. ↑ Satz AL, Kuai L, Peng X (maio de 2021). «Selections and screenings of DNA-encoded chemical libraries against enzyme and cellular targets». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 39. 127851 páginas. PMID 33631371. doi:10.1016/j.bmcl.2021.127851Acessível livremente 
  15. ↑ Perez O, Pena J, Fernandez-Vega V, Scampavia L, Spicer T (2019). «Chapter 4: High Throughput Screening». Drug Discovery and Development. Boca Raton, Florida: CRC Press. pp. 47–69. ISBN 978-1-315-11347-0 
  16. ↑ Scarpino A, Ferenczy GG, Keserű GM (2020). «Covalent Docking in Drug Discovery: Scope and Limitations». Current Pharmaceutical Design. 26 (44): 5684–5699. PMID 33155894. doi:10.2174/1381612824999201105164942 
  17. ↑ Elsässer B, Goettig P (março de 2021). «Mechanisms of Proteolytic Enzymes and Their Inhibition in QM/MM Studies». International Journal of Molecular Sciences. 22 (6). 3232 páginas. PMC 8004986Acessível livremente. PMID 33810118. doi:10.3390/ijms22063232Acessível livremente 
  18. ↑ Copeland RA (março de 2013). «Why Enzymes as Drug Targets? Enzyme are Essential for Life». Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery: A Guide for Medicinal Chemists and Pharmacologists Second ed. [S.l.]: John Wiley & Sons, Inc. pp. 1–23. ISBN 978-1-118-48813-3. doi:10.1002/9781118540398.ch1 
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