Trikresylfosfat

	Trikresylfosfat
	;
Systematiskt namn	Tris(metylfenyl)fosfat
Kemisk formel	(C7H7O)3PO; Summaformel:; C21H21O4P
Molmassa	368,36 g/mol
Utseende	Färglös vätska. Kommersiella produkter ofta med gulaktig tom.
CAS-nummer	1330-78-5
SMILES	Cc3ccccc3OP(=O)(Oc1ccccc1C)Oc2ccccc2C
Egenskaper
Densitet	0,858 g/cm³
Smältpunkt	−40 °C
Kokpunkt	255 °C
Faror
LD50	1,0 g/kg (människa, oralt)
	SI-enheter & STP används om ej annat angivits

Trikresylfosfat (TCP) är fosforsyra estrar av kresol.^[1] Trikresylfosfat används som mjukgörare för plaster, hartser, lacker och gummi samt som flamskyddsmedel och skyddsmedel mot mekaniskt slitage för hydrauliska vätskor och smörjmedel.

Isomerer

Eftersom kresol kan uppträda i tre isomera former (orto-, meta- respektive para-kresol), finns det tio olika isomerer av TCP (o,o,o-, o,o,m-, o,o,p-, o,m,m-, o,m,p-^[2], o,p,p-, m,m,m-, m,m,p-, m,p,p- och p,p,p-trikresylfosfat).


o-kresol	m-kresol	p-kresol

Syntes

Trikresylfosfat syntetiseras vanligen genom att låta kresol reagera med fosforoxitriklorid (fosforylklorid):

{\ce {POCl3 + 3 C7H7OH -> (C7H7O)3PO + 3 HCl}}

Det syntetiserades första gången av Alexander Williamson 1854. som lät fosforpentaklorid reagera med kresol och Rudolf Heim isolerade triortokresylfostat ur TCP 1883.^[3]

Giftighet

TCP tas upp av kroppen genom såväl matsmältningskanalen som genom huden och inandningsluft. Ämnet är giftigt, speciellt på grund av isomeren triortokresylfosfat (o,o,o-trikresylfosfat, TOCP)^[4]^[5] och kan ge upphov till polyneuropati då TOCP i levern kan ombildas till neurotoxinet kresylsaligeninfosfat.^[6]^[7]^[3].

TOCP där en metylgrupp på en ortokresylgrupp hydroxylerats av cytokrom P450 i levern. OH-gruppen kan sedan byta plats med det till fosforatomen bundna syret och bilda en ring...
...vilket ger en kresylsaligeninfosfatmolekyl och en ortokresolmolekyl.

TOCP förekommer numera bara som förorening av TCP i smärre mängder^[8]^[9]^[10] och dessutom har TCP i stor utsträckning ersatts av tributylfosfat (TBP) som är mindre giftigt. Numera används TCP huvudsakligen i jetmotorer och hydraulsystem. Det har dock misstänkts vara anledning till så kallat "aerotoxiskt syndrom" som sagts kunna drabba piloter, kabinpersonal och flygpassagerare^[6]^[11]^[12] eftersom avtappningsluft ("bleed air") från jetturbinerna används för luftkonditionering i kabinen^[13].

Massförgiftningar

Triortokresylfosfat (TOCP) var det första organofosfatet som konstaterades ha en markant fördröjd neurotoxisk effekt hos människa. De första fallen rapporterades 1898 från Frankrike där man försökte behandla lungtuberkulos med TOCP.

Den stora massförgiftningen inträffade dock 1930 i USA då flera tiotusentals människor insjuknade efter att ha druckit den kraftigt alkoholhaltiga patentmedicinen Jamaica ginger i berusningssyfte under rusdrycksförbudet i USA. För att komma runt myndigheternas primitiva analysmetoder hade en producent av denna "medicin" blandat i TOCP för att mildra dess bittra smak samtidigt som mängden torrsubstans höll sig över det föreskrivna minimivärdet.

Den näst största massförgiftningen ägde rum i Marocko 1957 då runt tiotusen människor förgiftades av matolja som olagligt blandats med jetmotorolja. Matolja med TOCP har också lett till större förgiftningar i Schweiz 1940 (cirka 80 drabbade) och Tyskland 1941-1945 (över 200 drabbade). 1962 förgiftades fler än 400 av mjöl som förorenats av trikresylfosfat i Māldah-distriktet i Indien och två år tidigare konstaterades 58 fall orsakade av förorenad mat i Bombay.

Referenser och noter

Anna-Therese Gunnskog, Bengt Sjögren och Maria Albin, 2016, Trikresylfosfat: en kunskapsöversikt, Arbets- och miljömedicinska kliniken, Universitetssjukhuset, Lund: Rapport nr 1/2016.
National Toxicology Program, 1994, Studies in Tricresyl Phosphate..., National Institutes of Health, 94-3164.
Naohide Inoue, Kazuya Fluishiro, Koji Mori och Masato Matsuoka, 1988, Triorthocresyl Phosphate Poisoning - A Review of Human Cases i The Journal of University of Occupational and Environmental Health, 10:4 sid. 433-442.

^ Trikresylfosfat i Nationalencyklopedin.
^ Denna uppvisar desstutom optisk isomeri - så "egentligen" finns det elva isomerer.
^ [a b] G A Petroianu, 2016, Neuropathic organophosphates: from Scrugham, Heim and Lorot to Jake leg paralysis i Pharmazie 71(12), sid. 738-744.
^ Även de TCP-isomerer som innehåller en eller två ortokresylgrupper torde vara giftiga eftersom de kan genomgå en motsvarande ringbildningsreaktion. Dessa är dock svåra att erhålla i ren form (för att få TOCP utgår man från ren o-kresol, vilken är enklare att framställa eftersom den har lägre kokpunkt än de båda övriga kresolisomererna (191 °C mot 202-203 °C, se o-, m- och p-cresol på The National Institute for Occupational Safety and Health) och därför kan separeras genom destillation - se avsnittet "Production method" på o-Cresol, ChemBK).
^ Trikreyslfosfat på Myndigheten för samhällsskydd och beredskap.
^ [a b] Eugénie Carletti et al., 2011, Reaction of cresyl saligenin phosphate, the organophosphorus agent implicated in aerotoxic syndrome, with human cholinesterases: mechanistic studies employing kinetics, mass spectrometry, and X-ray structure analysis i Chemical Research in Toxicology 24(6), sid. 797–808.
^ Darryl Johnson et. al., 2015, Quantitation of ortho-Cresyl Phosphate Adducts to Butyrylcholinesterase in Human Serum by Immunomagnetic-UHPLC-MS/MS, Journal of Mass Spectromety 50(4), sid. 683-692.
^ National Toxicology Program (1994) sid, 14-17.
^ Gunnskog et al. 2016, sid 3.
^ Kresol i handeln innehåller mellan 25% och 40% orto-kresol, vilket innebär att halten TOCP i TCP från en sådan isomerblandning kommer att ligga mellan $0,25^{3}\approx 1,5\%$ och $0,4^{3}=6,4\%$ . Idag har många länder satt en övre gräns på 3% orto-kresol, vilket medför ett TOCP-innehåll på högst $0,03^{3}=0,0027\%=27$ ppm, Se Phosphates, Inorganic and Organic på International Labour Organization - Encyclopedia of Occupational Health & Security (avsnittet "Organophosphorus Compounds" halvvägs ner på sidan).
^ Mariya S. Liyasova, Lawrence M. Schopfer, Oksana Lockridge, 2013, Cresyl saligenin phosphate makes multiple adducts on free histidine, but does not form an adduct on histidine 438 of human butyrylcholinesterase, Chemico-Biological Interactions 203(1), sid. 103-107.
^ Bagshaw, Michael, 2013, Cabin Air Quality: A review of current aviation medical understanding, Aerospace Medical Association.
^ Johan Andersson och Fredrik Johansson, 2007, Komponentdatabas samt felanalys av luftsystemkomponenter, sid. 9.

[1] Trikresylfosfat i Nationalencyklopedin.

[2] Denna uppvisar desstutom optisk isomeri - så "egentligen" finns det elva isomerer.

[GAP-3] [a b] G A Petroianu, 2016, Neuropathic organophosphates: from Scrugham, Heim and Lorot to Jake leg paralysis i Pharmazie 71(12), sid. 738-744.

[4] Även de TCP-isomerer som innehåller en eller två ortokresylgrupper torde vara giftiga eftersom de kan genomgå en motsvarande ringbildningsreaktion. Dessa är dock svåra att erhålla i ren form (för att få TOCP utgår man från ren o-kresol, vilken är enklare att framställa eftersom den har lägre kokpunkt än de båda övriga kresolisomererna (191 °C mot 202-203 °C, se o-, m- och p-cresol på The National Institute for Occupational Safety and Health) och därför kan separeras genom destillation - se avsnittet "Production method" på o-Cresol, ChemBK).

[5] Trikreyslfosfat på Myndigheten för samhällsskydd och beredskap.

[ec-6] [a b] Eugénie Carletti et al., 2011, Reaction of cresyl saligenin phosphate, the organophosphorus agent implicated in aerotoxic syndrome, with human cholinesterases: mechanistic studies employing kinetics, mass spectrometry, and X-ray structure analysis i Chemical Research in Toxicology 24(6), sid. 797–808.

[7] Darryl Johnson et. al., 2015, Quantitation of ortho-Cresyl Phosphate Adducts to Butyrylcholinesterase in Human Serum by Immunomagnetic-UHPLC-MS/MS, Journal of Mass Spectromety 50(4), sid. 683-692.

[8] National Toxicology Program (1994) sid, 14-17.

[9] Gunnskog et al. 2016, sid 3.

[10] Kresol i handeln innehåller mellan 25% och 40% orto-kresol, vilket innebär att halten TOCP i TCP från en sådan isomerblandning kommer att ligga mellan $0,25^{3}\approx 1,5\%$ och $0,4^{3}=6,4\%$ . Idag har många länder satt en övre gräns på 3% orto-kresol, vilket medför ett TOCP-innehåll på högst $0,03^{3}=0,0027\%=27$ ppm, Se Phosphates, Inorganic and Organic på International Labour Organization - Encyclopedia of Occupational Health & Security (avsnittet "Organophosphorus Compounds" halvvägs ner på sidan).

[11] Mariya S. Liyasova, Lawrence M. Schopfer, Oksana Lockridge, 2013, Cresyl saligenin phosphate makes multiple adducts on free histidine, but does not form an adduct on histidine 438 of human butyrylcholinesterase, Chemico-Biological Interactions 203(1), sid. 103-107.

[12] Bagshaw, Michael, 2013, Cabin Air Quality: A review of current aviation medical understanding, Aerospace Medical Association.

[13] Johan Andersson och Fredrik Johansson, 2007, Komponentdatabas samt felanalys av luftsystemkomponenter, sid. 9.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]