Aspergil·losi
L'aspergil·losi és el nom donat a una àmplia varietat de micosis produïdes pels fongs del gènere Aspergillus.[1] Les formes més comunes són l'aspergil·losi broncopulmonar al·lèrgica,[2] l'aspergil·loma pulmonar i l'aspergil·losi invasiva. Les onicomicosis per aquests fongs filamentosos són bastant habituals.[3] La majoria dels éssers humans inhalen les espores d'Aspergillus presents a l'aire ambiental cada dia.[4]
Imatge histopatològica d'una aspergil·losi pulmonar invasiva en un pacient amb pneumònia intersticial. Material d'autòpsia. Tinció de plata metenamina de Grocott. | |
Tipus | micosi oportunista i malaltia |
---|---|
Especialitat | infectologia |
Clínica-tractament | |
Medicació miconazole, itraconazole, Natamicina, Flucitosina, caspofungina, amfotericina B, voriconazole (en) , micafungin (en) , isavuconazole (en) i posaconazole (en) | |
Classificació | |
CIM-11 | 1F20 |
CIM-10 | B44, B44.9, B44.0, B44.8, B44.2, B44.7 i B44.1 |
CIM-9 | 117.3 |
Recursos externs | |
DiseasesDB | 001326 |
MedlinePlus | 001326 |
eMedicine | 296052 |
Patient UK | Aspergillosis |
MeSH | D001228 |
Orphanet | 1163 i 1163 |
UMLS CUI | C0004030, C0004030 i C0004032 |
DOID | DOID:13564 |
L'aspergil·losi es desenvolupa principalment en les persones amb malalties cròniques greus[5] i/o que estan immunodeprimides,[6] ja sigui per la seva malaltia o per l'administració de medicaments immunosupressors, com ara els emprats en pacients que reben trasplantaments d'òrgans sòlids.[7] Afecta amb freqüència a pacients que tenen neoplàsies hematològiques.[8] És una causa principal de mort en la leucèmia aguda, limfoblàstica o mieloide i una complicació molt seriosa del trasplantament de cèl·lules mare hematopoètiques.[9] A la inversa, també pot desenvolupar-se com una resposta al·lèrgica en individus immunocompetents. La causa més comuna és l'espècie Aspergillus fumigatus[10] L'espècie Aspergillus flavus també és l'origen de molts casos d'aspergil·losi invasiva.[11] A banda d'aquestes espècies, més de vint membres del gènere Aspergillus poden infectar els humans,[12] entre ells Aspergillus niger,[13] Aspergillus minisclerotigenes,[14] Aspergillus tubingensis,[15] Aspergillus candidus,[16] Aspergillus ochraceus,[17] Aspergillus pseudodeflectus,[18] Aspergillus terreus[19] i Aspergillus clavatus.[20] L'aspergil·losi pot ser una malaltia professional en treballadors exposats als conidis d'Aspergillus que contaminen l'ambient del seu lloc de feina.[21] A España la taxa de mortalitat per aspergil·losi ha disminuït significativament al llarg de les dues darreres dècades.[22]
Símptomes
[modifica]L'aspergil·losi broncopulmonar al·lèrgica és, des d'un punt de vista patogènic, una reacció complexa d'hipersensibilitat que acostuma a produir-se en malalts amb asma[23] o fibrosi quística[24] quan el seu arbre bronquial és colonitzat per Aspergillus spp.[25] Comporta episodis repetitius d'obstrucció bronquial, inflamació i acumulació compacte de moc a l'interior dels bronquíols.[26] Això pot ocasionar bronquièctasis (dilatacions dels bronquis), fibrosi del parènquima pulmonar i compromís respiratori greu.[27] En aquests pacients existeix un increment en la resposta Th2 dels limfòcits CD4 davant els antígens d'Aspergillus a nivell broncoalveolar i sistèmic,[28] amb augment de la producció d'interleucines 4, 5 i 13 que provoca eosinofília i elevació del valor sèric d'IgE.[29]
L'aspergil·loma pulmonar de vegades és asimptomàtic i pot ser descobert incidentalment al efectuar una radiografia de tòrax o una broncoscòpia.[30] Pot causar tos repetida amb hemoptisi, la qual pot ser massiva i fins i tot mortal.[31] A vegades, la gravetat de la simptomatologia fa necessària la resecció quirúrgica de l'aspergil·loma o una lobectomia del pulmó afectat.[32] En alguna ocasió, les seves característiques radiològiques són semblants a les d'una neoplàsia maligna pulmonar.[33] Els aspergil·lomes endobronquials són poc comuns.[34] Una infecció ràpidament invasiva per Aspergillus en els pulmons sovint provoca tos, febre, dolor toràcic i dificultat per respirar (dispnea).[35] Ocasionalment, aquesta forma d'aspergil·losi afecta a nens amb leucèmia i que reben quimioteràpia[36] o a diabètics sense altres factors de risc immunitari.[37] S'ha descrit la coexistència en el pulmó d'un mateix individu d'aspergil·losi i criptococcosi[38] i d'aspergil·losi i quist hidatídic[39]
L'aspergil·losi necrotitzant pulmonar crònica,[40] també anomenada semi-invasiva o aspergil·losi invasiva subaguda pulmonar, fou descrita per primera vegada l'any 1981. És un procés infecciós de diagnòstic difícil i curs indolent, que forma cavitats al parènquima pulmonar després d'una invasió local per Aspergillus, sovint de l'espècie Aspergillus fumigatus.[41] A diferència de la forma invasiva genuïna, aquesta aspergil·losi es desenvolupa progressivament durant moltes setmanes o mesos i la invasió vascular o la disseminació a altres òrgans és inusual. No és una malaltia gaire freqüent i el seu tret més característic és la formació de cavitats de contingut necròtic als lòbuls pulmonars superiors, acompanyada d'engruiximent pleural. S'aprecien aspergil·lomes en aproximadament un 50 per cent dels pacients.[42] Les seves complicacions inclouen la fibrosi pulmonar idiopàtica,[43] la síndrome del destret respiratori agut, la sobreinfecció per Mycobacterium tuberculosis o el pneumotòrax.[44] La infecció per micobacteris no tuberculosos és un factor que predisposa el desenvolupament de l'aspergil·losi pulmonar cavitària crònica.[45]
L'aspergil·losi cutània és primària o secundària a un procés de disseminació hematògena del fong. La primària apareix sovint després d'un traumatisme local, per regla general en forma de lesió nodular edematosa de color porpra en la zona d'inoculació.[46] Les aspergil·losis orbitàries sòn força inhabituals i poden posar en perill la visió o, fins i tot, la vida del malalt.[47] S'ha publicat algun cas excepcional d'aspergil·losi i mucormicosi orbitàries concomitants en un nadó immunocompetent.[48]
L'aspergil·losi que afecta els òrgans profunds és molt greu. Els símptomes inclouen febre, calfreds, xoc sèptic,[49] deliri i fenómens trombòtics.[50] La persona pot desenvolupar osteomielitis,[51] artritis sèptica,[52] endocarditis infecciosa,[53] abscés cerebral,[54] meningitis,[55] endoftalmitis,[56] apendicitis,[57] insuficiència renal, insuficiència hepàtica i/o insuficiència respiratòria. La mort pot ocórrer ràpidament,[58] sobretot en el context d'una síndrome hematofagocítica.[59] Els casos d'aspergil·losi renal primària en nounats són molt infreqüents.[60]
L'aspergil·losi del canal auditiu produeix una otitis externa, amb pruïja i de vegades dolor intens. En determinats casos, comporta una pèrdua d'audició permanent o paràlisi facial.[61] L'aspergil·losi dels sins ocasiona una sinusitis,[62] amb cefalea, disòsmia (alteració de l'olfacte) o anòsmia com a símptomes predominants. Eventualment, aquest tipus d'aspergil·losi sembla una sinusitis per cos estrany,[63] presenta característiques similars a les d'un procés tumoral (calcificacions i destrucció de les parets del sinus)[64] o envaeix estructures adjacents.[65] L'aspergil·losi de les cordes vocals és una raresa.[66]
A més dels símptomes, una radiografia o una tomografia computada (TC) de la zona infectada proporciona pistes per fer el diagnòstic. Sempre que sigui possible, el metge envia una mostra de material infectat a un laboratori de microbiologia per confirmar la identificació del fong.
Diagnòstic
[modifica]En la radiografia de tòrax i en la tomografia computada, l'aspergil·losi pulmonar clàssicament es manifesta per un contorn d'aire en forma de mitja lluna al voltant dels aspergil·lomes.[67] Un altre signe característic que s'aprecia en la TC és la presència de macronòduls (iguals o superiors a 1 cm de diàmetre) pulmonars, envoltats d'un halo opac amb semblança de vidre esmerilat i que atenua la imatge del parènquima que circumda el nòdul.[68] En pacients hematològics amb aspergil·losi invasiva, la prova de galactomanà (un polisacàrid alliberat pel fong durant el seu creixement) pot fer el diagnòstic d'una manera no invasiva. Segons algunes metanàlisis, es calcula que la prova té una sensibilitat del 71 per cent i una especificitat del 89 per cent, encara que aquestes xifres poden ser modificades per diverses variables relacionades amb la cinètica en sèrum de dita substància.[69] En malalts d'alt risc amb aspergil·losi invasiva, una alternativa diagnòstica a aquesta tècnica d'immunoassaig és emprar la reacció en cadena de la polimerasa amb transcriptasa inversa (RT-PCR) per detectar específicament l'ADN del fong causant de la infecció en mostres de rentat broncoalveolar.[70]
Un nou procediment per la diagnosi molecular de l'aspergil·losi pulmonar és la TEP/RM amb ús d'anticossos monoclonals específics radiomarcats.[71]
Tractament
[modifica]Antifúngics com natamicina,[72] amfotericina B (un compost amfòter obtingut a la dècada de 1950 del bacteri Streptomyces nodosus i pertanyent a la família dels antibiòtics poliens),[73] nistatina d'encapsulació liposomal,[74] caspofungina[75] i micafungina (uns fàrmacs lipopeptídics de la classe de les equinocandines),[76] flucitosina (un antimicòtic sintètic derivat de la pirimidina, descobert l'any 1957),[77] posaconazole,[78] itraconazole[79] isavuconazole[80] o voriconazole[81] (derivats triazòlics) s'utilitzen per tractar aquesta micosi.
Segons el seu mecanisme d'acció, els principals antifúngics emprats avui dia per tractar les aspergil·losis es poden agrupar en tres classes: inhibidors de les vies de biosíntesi de l'ergosterol (triazols i al·lilamines); compostos que s'uneixen als esterols provocant danys a la membrana cel·lular del fong (poliens); i compostos que actuen com a inhibidors de la síntesi del 1,3‐β‐d‐glucà, un element important de la paret cel·lular (equinocandines).[82]
Per a casos greus d'aspergil·losi invasiva es proposa la combinació de voriconazole i caspofungina com a tractament de primera línia.[83] Encara que, segons les publicacions especialitzades, la resistència als azols de les espècies del gènere Aspergillus no és un fet habitual,[84] els pacients exposats crònicament als triazols antifùngics poden desenvolupar infeccions resistents causades per soques amb altes concentracions inhibitòries mínimes.[85] Durant els darrers anys s'ha detectat un increment de la resistència clínica i ambiental de diferents espècies d'Aspergillus davant els triazols a tots els continents, sent Europa el lloc amb més casos registrats.[86] També ha estat observada l'aparició de nous mecanismes de resistència, un fenomen especialment significatiu entre les espècies de la secció Terrei.[87] El Centre Europeu de Prevenció i Control de Malalties ha recomanat l'adopció de mesures per reduir l'ús d'azols agrícoles, ja que es considera un factor important en l'origen i la progressió d'aquest tipus de resistències.[88]
Referències
[modifica]- ↑ Ullmann, AJ; Aguado, JM; Arikan-Akdagli, S; Denning, DW; Groll, AH; Lagrou, K; Lass-Flörl, C; Lewis, RE; Munoz, P; Verweij, PE; Warris, A; Ader, F; Akova, M; Arendrup, MC; Barnes, RA; Beigelman-Aubry, C; Blot, S; Bouza, E; et al «Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline» (en anglès). Clin Microbiol Infect, 2018 Maig: 24 (Supl 1), pp: e1-e38. DOI: 10.1016/j.cmi.2018.01.002. ISSN: 1469-0691. PMID: 29544767 [Consulta: 17 juny 2024].
- ↑ Sisodia, J; Bajaj, T «Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis» (en anglès). StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing LLC, 2023 Ag 8; NBK542329 (rev), pàgs: 13. PMID: 31194469 [Consulta: 11 juny 2024].
- ↑ Bongomin, F; Batac, CR; Richardson, MD; Denning, DW «A Review of Onychomycosis Due to Aspergillus Species» (en anglès). Mycopathologia, 2018 Jun; 183 (3), pp: 485-493. DOI: 10.1007/s11046-017-0222-9. PMC: 5958150. PMID: 29147866 [Consulta: 11 juny 2024].
- ↑ Vanhee, LME; Nelis, HJ; Coenye, T «Rapid detection and quantification of Aspergillus fumigatus in environmental air samples using solid-phase cytometry» (en anglès). Environ Sci Technol, 2009 Maig 1; 43 (9), pp: 3233-3239. DOI: 10.1021/es803435a. ISSN: 1520-5851. PMID: 19534140 [Consulta: 24 juliol 2024].
- ↑ Dabuo, B; Xorlali, N; Amoliga, NT; Atibodu, ZK; et al «Aspergillus and Aspergillosis in People with Chronic Diseases» (en anglès). A: Aspergillus and Aspergillosis - Advances in Genomics, Drug Development, Diagnosis and Treatment (Razzaghi-Abyaneh M, Ray M, Shams-Ghahfarokhi M; Eds.) IntechOpen, 2023; Ag 2, pàgs: 16. ISBN 978-1-83768-052-8. DOI: 10.5772/intechopen.111863. ISSN: 2631-6188 [Consulta: 29 setembre 2024].
- ↑ Gündoğdu, E; Aydın, N «Invasive aspergillosis infection in an immunocompromised patient» (en anglès). Rev Soc Bras Med Trop, 2024 Feb 5; 57, pp: e009002024. DOI: 10.1590/0037-8682-0540-2023. PMC: 10852466. PMID: 38324810 [Consulta: 13 octubre 2024].
- ↑ Neofytos, D; Garcia-Vidal, C; Lamoth, F; Lichtenstern, C; et al «Invasive aspergillosis in solid organ transplant patients: diagnosis, prophylaxis, treatment, and assessment of response» (en anglès). BMC Infect Dis, 2021 Mar 24; 21 (1), pp: 296. DOI: 10.1186/s12879-021-05958-3. PMC: 7989085. PMID: 33761875 [Consulta: 14 octubre 2024].
- ↑ Gletsou, E; Ioannou, M; Liakopoulos, V; Tsiambas, E; et al «Aspergillosis in immunocompromised patients with haematological malignancies» (en anglès). JBUON, 2018 Des; 23 (7), pp: 7-10. ISSN: 2241-6293. PMID: 30722105 [Consulta: 17 juliol 2024].
- ↑ Al-Bader, N; Sheppard, DC «Aspergillosis and stem cell transplantation: An overview of experimental pathogenesis studies» (en anglès). Virulence, 2016 Nov 16; 7 (8), pp: 950-966. DOI: 10.1080/21505594.2016.1231278. PMC: 5160406. PMID: 27687755 [Consulta: 11 juny 2024].
- ↑ Latgé, JP; Chamilos, G «Aspergillus fumigatus and Aspergillosis in 2019» (en anglès). Clin Microbiol Rev, 2019 Nov 13; 33 (1), pp: e00140-18. DOI: 10.1128/CMR.00140-18. PMC: 6860006. PMID: 31722890 [Consulta: 11 juny 2024].
- ↑ Rudramurthy, SM; Paul, RA; Chakrabarti, A; Mouton, JW; Meis, JF «Invasive Aspergillosis by Aspergillus flavus: Epidemiology, Diagnosis, Antifungal Resistance, and Management» (en anglès). J Fungi (Basel), 2019 Jul 1; 5 (3), pp: 55. DOI: 10.3390/jof5030055. PMC: 6787648. PMID: 31266196 [Consulta: 20 juny 2024].
- ↑ Fosses Vuong, M; Hollingshead, CM; Waymack, JR «Aspergillosis» (en anglès). StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing LLC, 2023 Feb 22; NBK482241 (rev), pàgs: 15. PMID: 29489184 [Consulta: 11 juny 2024].
- ↑ Otsuka, R; Kushima, H; Fujita, M; Ishi, H «Aspergillus Niger-pulmonary Aspergillosis in an Immunocompetent Woman» (en anglès). Intern Med, 2021 Jul 15; 60 (14), pp: 2341-2342. DOI: 10.2169/internalmedicine.6057-20. PMC: 8355378. PMID: 33583889 [Consulta: 12 juny 2024].
- ↑ Karimizadeh Esfahani, M; Eslampoor, A; Dolatabadi, S; Najafzadeh, MJ; Houbraken, J «First case of fungal keratitis due to Aspergillus minisclerotigenes in Iran» (en anglès). Curr Med Mycol, 2019 Jun; 5 (2), pp: 45-48. DOI: 10.18502/cmm.5.2.1162. PMC: 6626709. PMID: 31321339 [Consulta: 20 juny 2024].
- ↑ Born, T; Aruanno, M; Kampouri, E; Mombelli, M; Monney, P; et al «Aspergillus tubingensis Endocarditis: A Case Report and Review of the Literature» (en anglès). Mycopathologia, 2022 Jun; 187 (2-3), pp: 249-258. DOI: 10.1007/s11046-022-00621-0. PMC: 9124170. PMID: 35267153 [Consulta: 31 agost 2024].
- ↑ Ahmadi, B; Hashemi, SJ; Zaini, F; Shidfar, MR; Moazeni, M; et al «A case of onychomycosis caused by Aspergillus candidus» (en anglès). Med Mycol Case Rep, 2012 Jul 3; 1 (1), pp: 45-48. DOI: 10.1016/j.mmcr.2012.06.003. PMC: 3854621. PMID: 24371736 [Consulta: 16 agost 2024].
- ↑ Babamahmoodi, F; Shokohi, T; Ahangarkani, F; Nabili, M; et al «Rare Case of Aspergillus ochraceus Osteomyelitis of Calcaneus Bone in a Patient with Diabetic Foot Ulcers» (en anglès). Case Rep Med, 2015 Maig 12; 2015, pp: 509827. DOI: 10.1155/2015/509827. PMC: 4443939. PMID: 26064128 [Consulta: 16 agost 2024].
- ↑ Aït-Ammar, N; Levesque, E; Murat, JB; Imbert, S; Foulet, F; et al «Aspergillus pseudodeflectus: a new human pathogen in liver transplant patients» (en anglès). BMC Infect Dis, 2018 Des 12; 18 (1), pp: 648. DOI: 10.1186/s12879-018-3527-5. PMC: 6292062. PMID: 30541477 [Consulta: 15 octubre 2024].
- ↑ Takagi, Y; Yamada, H; Ebara, H; Hayashi, H; Kidani, S; Okamoto, S; Nakamura, Y; Kitano, Y; Kagechika, K; et al «Aspergillus terreus spondylodiscitis following an abdominal stab wound: a case report» (en anglès). J Med Case Rep, 2019 Jun 5; 13 (1), pp: 172. DOI: 10.1186/s13256-019-2109-5. PMC: 6549268. PMID: 31164170 [Consulta: 4 agost 2024].
- ↑ Kuthan, R; Zaremba-Wróblewski, GL; Ott, F; Soltaninia, D «Septic Obturation of a Knee Endoprosthesis Caused by Aspergillus clavatus» (en anglès). Pathogens, 2023 Oct 23; 12 (10), pp: 1270. DOI: 10.3390/pathogens12101270. PMC: 10610210. PMID: 37887786 [Consulta: 12 juny 2024].
- ↑ Pilaniya, V; Gera, K; Gothi, R; Shah, A «Acute invasive pulmonary aspergillosis, shortly after occupational exposure to polluted muddy water, in a previously healthy subject» (en anglès). J Bras Pneumol, 2015 Set-Oct; 41 (5), pp: 473-477. DOI: 10.1590/S1806-37132015000000108. PMC: 4635095. PMID: 26578140 [Consulta: 19 setembre 2024].
- ↑ González-García, P; Alonso-Sardón, M; Rodríguez-Alonso, B; Almeida, H; Romero-Alegría, Á; Vega-Rodríguez, VJ; López-Bernús, A; et al «How Has the Aspergillosis Case Fatality Rate Changed over the Last Two Decades in Spain?» (en anglès). J Fungi (Basel), 2022 Maig 27; 8 (6), pp: 576. DOI: 10.3390/jof8060576. PMC: 9225319. PMID: 35736059 [Consulta: 14 juny 2024].
- ↑ Gamalathge, DR; Perera, SDHS «Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis in a Patient With Poorly Controlled Bronchial Asthma» (en anglès). Cureus, 2023 Oct 8; 15 (10), pp: e46666. DOI: 10.7759/cureus.46666. PMC: 10628675. PMID: 37942376 [Consulta: 16 setembre 2024].
- ↑ Janahi IA; Rehman A; Al-Naimi, AR «Allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with cystic fibrosis» (en anglès). Ann Thorac Med, 2017 Abr-Jun; 12 (2), pp: 74-82. DOI: 10.4103/atm.ATM_231_16. PMC: 5399694. PMID: 28469716 [Consulta: 24 juny 2018].
- ↑ Greenberger, PA; Bush, RK; Demain, JG; Luong, A; et al «Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis» (en anglès). J Allergy Clin Immunol Pract, 2014 Nov-Des; 2 (6), pp: 703-708. DOI: 10.1016/j.jaip.2014.08.007. PMC: 4306287. PMID: 25439360 [Consulta: 16 setembre 2024].
- ↑ Zander, DS «Allergic bronchopulmonary aspergillosis: an overview» (en anglès). Arch Pathol Lab Med, 2005 Jul; 129 (7), pp: 924-928. DOI: 10.5858/2005-129-924-ABAAO. ISSN: 1543-2165. PMID: 32201661 [Consulta: 24 juny 2018].
- ↑ Bouali, S; Legssyer, I; Thouil, A; Kouismi, H «Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis: A Case Report» (en anglès). Cureus, 2023 Maig 9; 15 (5), pp: e38778. DOI: 10.7759/cureus.38778. PMC: 10250130. PMID: 37303384 [Consulta: 24 juny 2018].
- ↑ Luo, RG; Wu, YF; Lu, HW; Weng, D; Xu, JY; Wang, LL; Zhang, LS; et al «Th2-skewed peripheral T-helper cells drive B-cells in allergic bronchopulmonary aspergillosis» (en anglès). Eur Respir J, 2024 Maig 16; 63 (5), pp: 2400386. DOI: 10.1183/13993003.00386-2024. PMC: 11096668. PMID: 38514095 [Consulta: 16 setembre 2024].
- ↑ Tracy, MC; Okorie, CUA; Foley, EA; Moss, RB «Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis» (en anglès). J Fungi (Basel), 2016 Jun 6; 2 (2), pii: E17. DOI: 10.3390/jof2020017. PMC: 5753079. PMID: 29376934 [Consulta: 24 juny 2018].
- ↑ Kuwal, A; Kochar, R; Agarwal, R «An Unusual Pulmonary Aspergillus Infection: Endobronchial Aspergilloma» (en anglès). Cureus, 2023 Gen 10; 15 (1), pp: e33587. DOI: 10.7759/cureus.33587. PMC: 9910822. PMID: 36788918 [Consulta: 11 juny 2024].
- ↑ Ding, WY; Chan, T; Yadavilli, RK; McWilliams, R «Aspergilloma and massive haemoptysis» (en anglès). BMJ Case Rep, 2014 Abr 16; 2014, pp: bcr2013200019. DOI: 10.1136/bcr-2013-200019. PMC: 3992544. PMID: 24739651 [Consulta: 11 juny 2024].
- ↑ Kasprzyk, M; Pieczyński, K; Mania, K; Gabryel, P; et al «Surgical treatment for pulmonary aspergilloma – early and long-term results» (en anglès). Kardiochir Torakochirurgia Pol, 2017 Jun; 14 (2), pp: 99-103. DOI: 10.5114/kitp.2017.68738. PMC: 5519834. PMID: 28747940 [Consulta: 12 octubre 2024].
- ↑ Yasuda, M; Nagashima, A; Haro, A; Saitoh, G «Aspergilloma mimicking a lung cancer» (en anglès). Int J Surg Case Rep, 2013; 4 (8), pp: 690-692. DOI: 10.1016/j.ijscr.2013.02.028. PMC: 3710896. PMID: 23792483 [Consulta: 11 juliol 2024].
- ↑ Pastore Junior, L; Bonifácio de Moura, RA; Romling Rotheia Júnior, R «Endobronchial aspergilloma» (en anglès). J Bras Pneumol, 2020 Mar 2; 46 (2), pp:e20190279. DOI: 10.36416/1806-3756/e20190279. PMC: 7462692. PMID: 32130335 [Consulta: 11 juliol 2024].
- ↑ Heylen, J; Vanbiervliet, Y; Maertens, J; Rijnders, B; Wauters, J «Acute Invasive Pulmonary Aspergillosis: Clinical Presentation and Treatment» (en anglès). Semin Respir Crit Care Med, 2024 Feb; 45 (1), pp: 69-87. DOI: 10.1055/s-0043-1777769. ISSN: 1098-9048. PMID: 38211628 [Consulta: 17 juliol 2024].
- ↑ Aljutaily, HI; Al-Shamrani, A «Invasive Pulmonary Aspergillosis in Children: A Case Report and Literature Review» (en anglès). Am J Case Rep, 2022 Jun 5; 23, pp: e935971. DOI: 10.12659/AJCR.935971. PMC: 9178664. PMID: 35660704 [Consulta: 7 octubre 2024].
- ↑ Fernández-Trujillo, L; Eraso, I; Morales, EI; Sua, LF «Invasive Aspergillosis in a Patient With Diabetes Mellitus as the Only Risk Factor: Case Report and Literature Review» (en anglès). J Investig Med High Impact Case Rep, 2023 Maig 19; 11, pp: 23247096231175443. DOI: 10.1177/23247096231175443. PMC: 10201002. PMID: 37203376 [Consulta: 7 novembre 2024].
- ↑ Wang, X; Li, S; Zhu, M; Qiu, Y; Hui, Y; Li, Y; Zhan, Y; Wang, Y; et al «Pulmonary cryptococcosis complicated with pulmonary aspergillosis: a series of studies and a literature review» (en anglès). BMC Infect Dis, 2024 Gen 16; 24 (1), pp: 92. DOI: 10.1186/s12879-024-09014-8. PMC: 10790557. PMID: 38229026 [Consulta: 12 novembre 2024].
- ↑ Agrawal, M; Ziekhrii, CT; Gaind, S; Hussain, N «Co-existing pulmonary hydatid cyst with aspergillosis» (en anglès). Lung India, 2024 Gen 1; 41 (1), pp: 60-62. DOI: 10.4103/lungindia.lungindia_200_23. PMC: 10883446. PMID: 38160461 [Consulta: 8 setembre 2024].
- ↑ Barbosa Silva, EF; de Paula Barbosa, M; Alves de Oliveira, MA; Rodrigues Martins, R; Fontinele e Silva, J «Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis» (en anglès). J Bras Pneumol, 2009 Gen; 35 (1), pp: 95-98. DOI: 10.1590/s1806-37132009000100014. ISSN: 1806-3756. PMID: 19219337 [Consulta: 14 juny 2024].
- ↑ Fernandes Sr, M; Camacho, C; Gouveia, C; Chambino, B; Ribeiro, AM «Subacute Invasive Pulmonary Aspergillosis (IPA) Is a Challenging Diagnosis» (en anglès). Cureus, 2022 Des 22; 14 (12), pp: e32833. DOI: 10.7759/cureus.32833. PMC: 9778411. PMID: 36570116 [Consulta: 11 juny 2024].
- ↑ Kousha M; Tadi, R; Soubani, AO «Pulmonary aspergillosis: a clinical review» (en anglès). Eur Respir Rev, 2011 Set 1; 20 (121), pp: 156-174. DOI: 10.1183/09059180.00001011. ISSN: 1600-0617. PMID: 21881144 [Consulta: 21 juny 2018].
- ↑ Liu, C; Yang, J; Lu, Z «Idiopathic pulmonary fibrosis with chronic necrotizing pulmonary aspergillosis: a case report» (en anglès). Int J Clin Exp Pathol, 2019 Jul 1; 12 (7), pp: 2653-2656. ISSN: 1936-2625. PMC: 6949565. PMID: 31934094 [Consulta: 13 octubre 2024].
- ↑ Barac, A; Adzic Vukicevic, T; Dudvarski Ilic, A; Rubino, S; et al «Complications of chronic necrotizing pulmonary aspergillosis: review of published case reports» (en anglès). Rev Inst Med Trop Sao Paulo, 2017 Abr 13; 59, pp: e19. DOI: 10.1590/S1678-9946201759019. PMC: 5440998. PMID: 28423094 [Consulta: 6 juliol 2024].
- ↑ Vera Nieves, B; Lindblad, G; Carmel, B; Rivero, A; Edelstein, SM «Nontuberculous Mycobacterial Infection Predisposing to Chronic Cavitary Pulmonary Aspergillosis» (en anglès). Cureus, 2021 Jul 16; 13 (7), pp: e16418. DOI: 10.7759/cureus.16418. PMC: 8367390. PMID: 34422461 [Consulta: 2 octubre 2024].
- ↑ Nakashima, K; Yamada, N; Yoshida, Y; Yamamoto, O «Primary cutaneous aspergillosis» (en anglès). Acta Derm Venereol, 2010 Set; 90 (5), pp: 519-520. DOI: 10.2340/00015555-0865. ISSN: 1651-2057. PMID: 20814631 [Consulta: 21 juny 2018].
- ↑ Lever, M; Wilde, B; Pförtner, R; Deuschl, C; Witzke, O; Bertram, S; et al «Orbital aspergillosis: a case report and review of the literature» (en anglès). BMC Ophthalmol, 2021 Gen 8; 21 (1), pp: 22. DOI: 10.1186/s12886-020-01773-7. PMC: 7792050. PMID: 33419395 [Consulta: 23 octubre 2024].
- ↑ Habroosh, FA; Eatamadi, H; Mohamed, RM «Concomitant orbital aspergillosis and mucormycosis in a 17 months old immunocompetent child» (en anglès). Saudi J Ophthalmol, 2017 Jul-Set; 31 (3), pp: 193-195. DOI: 10.1016/j.sjopt.2017.05.006. PMC: 5569355. PMID: 28860923 [Consulta: 2 novembre 2024].
- ↑ Shin, KE; Park, S; Baek, AR «Septic shock due to invasive pulmonary aspergillosis without conventional risk factors» (en anglès). Acute Crit Care, 2023 Maig; 38 (2), pp: 238-241. DOI: 10.4266/acc.2023.00437. PMC: 10265421. PMID: 37313671 [Consulta: 14 juny 2024].
- ↑ Balsitis, M; Elgoweini, M; Martin, SJ; Shankland, GS; et al «Primary invasive aspergillosis with disseminated intravascular coagulation as a presenting feature of non-Hodgkin's lymphoma» (en anglès). Med Mycol Case Rep, 2015 Jul 2; 9, pp: 15-17. DOI: 10.1016/j.mmcr.2015.06.005. PMC: 4506975. PMID: 26199867 [Consulta: 28 juny 2024].
- ↑ Koutserimpas, C; Chamakioti, I; Raptis, K; Alpantaki, K; et al «Osseous Infections Caused by Aspergillus Species» (en anglès). Diagnostics (Basel), 2022 Gen 14; 12 (1), pp: 201. DOI: 10.3390/diagnostics12010201. PMC: 8774735. PMID: 35054368 [Consulta: 11 juny 2024].
- ↑ Koutserimpas, C; Chamakioti, I; Naoum, S; Raptis, K; et al «Native Joint Infections by Aspergillus Species» (en anglès). Diagnostics (Basel), 2021 Des 11; 11 (12), pp: 2335. DOI: 10.3390/diagnostics11122335. PMC: 8700121. PMID: 34943572 [Consulta: 24 juliol 2024].
- ↑ Aggarwal, A; Hogan, K; Paez, A «Aspergillus fumigatus endocarditis in a splenectomized patient with no risk factors» (en anglès). IDCases, 2020 Gen 9; 19, pp: e00694. DOI: 10.1016/j.idcr.2020.e00694. PMC: 6997814. PMID: 32025491 [Consulta: 12 juny 2024].
- ↑ Tang, HJ; Liu, WL; Chang, TC; Li, MC; Ko, WC; et al «Multiple Brain Abscesses Due to Aspergillus Fumigatus in a Patient With Liver Cirrhosis: A Case Report» (en anglès). Medicine (Baltimore), 2016 Mar; 95 (9), pp: e2813. ISSN: 1536-5964. PMC: 4782847. PMID: 26945363 [Consulta: 12 juny 2024].
- ↑ Antinori, S; Corbellino, M; Meroni, L; Resta, F; Sollima, S; Tonolini, M; Tortorano, AM; Milazzo, L; et al «Aspergillus meningitis: a rare clinical manifestation of central nervous system aspergillosis. Case report and review of 92 cases» (en anglès). J Infect, 2013 Mar; 66 (3), pp: 218-238. DOI: 10.1016/j.jinf.2012.11.003. PMC: 7112586. PMID: 23178421 [Consulta: 31 agost 2024].
- ↑ Dave, VP; Pappuru, RR; Pathengay, A; Gupta, R; Joseph, J; et al «Aspergillus Endophthalmitis: Clinical Presentations and Factors Determining Outcomes» (en anglès). Asia Pac J Ophthalmol (Phila), 2020 Gen-Feb; 9 (1), pp: 9-13. DOI: 10.1097/01.APO.0000617928.43993.7e. PMC: 7004472. PMID: 31990739 [Consulta: 12 juny 2024].
- ↑ Gjeorgjievski, M; Amin, MB; Cappell, MS «Characteristic clinical features of Aspergillus appendicitis: Case report and literature review» (en anglès). World J Gastroenterol, 2015 Nov 28; 21 (44), pp: 12713-12721. DOI: 10.3748/wjg.v21.i44.12713. PMC: 4658627. PMID: 26640349 [Consulta: 31 agost 2024].
- ↑ Majima, S; Okachi, S; Asano, M; Wakahara, K; Hashimoto, N; Sato, M; et al «Pseudomembranous Invasive Tracheobronchial Aspergillosis with Fulminant Hepatitis and Hemophagocytic Syndrome» (en anglès). Intern Med, 2018 Ag 15; 57 (16), pp: 2371-2375. DOI: 10.2169/internalmedicine.9673-17. ISSN: 1349-7235. PMID: 29607975 [Consulta: 21 juny 2018].
- ↑ Fisman, DN «Hemophagocytic syndromes and infection» (en anglès). Emerg Infect Dis, 2000 Nov-Des; 6 (6), pp: 601–608. DOI: 10.3201/eid0606.000608. PMC: 2640913. PMID: 11076718 [Consulta: 21 juny 2018].
- ↑ Maquera-Afaray, J; Luna-Vilchez, M; Portillo-Alvarez, D; López, JW «Primary renal aspergillosis in a newborn: a case report and review of the literature on children» (en anglès). Turk J Pediatr, 2022; 64 (3), pp: 580-584. DOI: 10.24953/turkjped.2021.796. ISSN: 2791-6421. PMID: 35899573 [Consulta: 7 octubre 2024].
- ↑ Marchionni, E; Parize, P; Lefevre, A; Vironneau, P; et al «Aspergillus spp. invasive external otitis: favourable outcome with a medical approach» (en anglès). Clin Microbiol Infect, 2016 Maig; 22 (5), pp: 434-437. DOI: 10.1016/j.cmi.2015.12.027. ISSN: 1469-0691. PMID: 26802213 [Consulta: 21 juny 2018].
- ↑ Beyki, A; Zardast, M; Nasrollahi, Z «Maxillary sinus aspergillosis: a case report of the timely failure to treatment» (en anglès). Iran J Microbiol, 2019 Ag; 11 (4), pp: 345-348. ISSN: 2008-3289. PMC: 6829111. PMID: 31719967 [Consulta: 24 juny 2024].
- ↑ Pradillos Garcés, A; Gonzalez Lagunas, J; Martínez Fuster, X; Mareque Bueno, J; et al «Aspergilosis simulando cuerpo extraño intrasinusal» (en castellà). Rev Esp Cirug Oral y Maxilofac, 2006 Mar-Abr; 28 (2), pp: 127-130. DOI: 10.4321/S1130-05582006000200007. ISSN: 2173-9161 [Consulta: 21 juny 2018].
- ↑ Lahiani, R; Mahfoudhi, M «Aspergillose naso-sinusienne pseudo-tumorale» (en francès). Pan Afr Med J, 2015 Nov 10; 22, pp: 221. DOI: 10.11604/pamj.2015.22.221.8116. PMC: 4761253. PMID: 26955412 [Consulta: 21 juny 2018].
- ↑ Rallis, G; Gkinis, G; Dais, P; Stathopoulos, P «Visual loss due to paranasal sinus invasive aspergillosis in a diabetic patient» (en anglès). Ann Maxillofac Surg, 2014 Jul-Des; 4 (2), pp: 247-250. DOI: 10.4103/2231-0746.147169. PMC: 4293859. PMID: 25593888 [Consulta: 21 juny 2018].
- ↑ Chouksey, S; Thulasidas, P «A Rare Case of Vocal Cord Aspergillosis» (en anglès). Indian J Otolaryngol Head Neck Surg, 2019 Oct; 71 (Supl 1), pp: 868-871. DOI: 10.1007/s12070-019-01626-w. PMC: 6848733. PMID: 31742084 [Consulta: 24 juny 2024].
- ↑ Curtis, A; Smith, G; Ravin, C «Air crescent sign of invasive aspergillosis» (en anglès). Radiology, 133, 1, 1979; Oct 1, pp: 17–21. DOI: 10.1148/133.1.17. ISSN: 0033-8419. PMID: 472287 [Consulta: 21 juny 2018].
- ↑ Greene, RE; Schlamm, HT; Oestmann, JW; Stark, P; et al «Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign» (en anglès). Clin Infect Dis, 2007 Feb 1; 44 (3), pp: 373-379. DOI: 10.1086/509917. ISSN: 1058-4838. PMID: 17205443 [Consulta: 19 juny 2018].
- ↑ Mercier, T; Guldentops, E; Lagrou, K; Maertens, J «Galactomannan, a Surrogate Marker for Outcome in Invasive Aspergillosis: Finally Coming of Age» (en anglès). Front Microbiol, 2018 Abr 4; 9, pp: 661. DOI: 10.3389/fmicb.2018.00661. PMC: 5893815. PMID: 29670608 [Consulta: 19 juny 2018].
- ↑ Torelli, R; Sanguinetti, M; Moody, A; Pagano, L; Caira, M; De Carolis, E; Fuso, L; De Pascale, G; Bello, G; et al «Diagnosis of invasive aspergillosis by a commercial real-time PCR assay for Aspergillus DNA in bronchoalveolar lavage fluid samples from high-risk patients compared to a galactomannan enzyme immunoassay» (en anglès). J Clin Microbiol, 2011 Des; 49 (12), pp: 4273-4278. DOI: 10.1128/JCM.05026-11. PMC: 3233012. PMID: 22012015 [Consulta: 28 octubre 2024].
- ↑ Thornton, CR «Molecular Imaging of Invasive Pulmonary Aspergillosis Using ImmunoPET/MRI: The Future Looks Bright» (en anglès). Front Microbiol, 2018 Abr 4; 9, pp: 691. DOI: 10.3389/fmicb.2018.00691. PMC: 5900000. PMID: 29686661 [Consulta: 19 juny 2018].
- ↑ Henderson, AH; Pearson, JE «Treatment of bronchopulmonary aspergillosis with observations on the use of natamycin» (en anglès). Thorax, 1968 Set; 23 (5), pp: 519-523. DOI: 10.1136/thx.23.5.519. PMC: 471841. PMID: 5303008 [Consulta: 12 juny 2024].
- ↑ American Society of Health-System Pharmacists «Amphotericin B» (en anglès). AHFS DI Essentials, 2017 Oct 9 (rev); CAS: 1397-89-3, pàgs: 65 [Consulta: 19 juny 2018].
- ↑ Offner, F; Krcmery, V; Boogaerts, M; Doyen, C; Engelhard, D; Ribaud, P; Cordonnier, C; de Pauw, B; Durrant, S; et al «Liposomal nystatin in patients with invasive aspergillosis refractory to or intolerant of amphotericin B» (en anglès). Antimicrob Agents Chemother, 2004 Des; 48 (12), pp: 4808-4812. DOI: 10.1128/AAC.48.12.4808-4812.2004. PMC: 529246. PMID: 15561860 [Consulta: 12 juny 2024].
- ↑ American Society of Health-System Pharmacists «Caspofungin Acetate» (en anglès). AHFS DI Essentials, 2017 Set 4 (rev); CAS: 179463-17-3, pàgs: 24 [Consulta: 19 juny 2018].
- ↑ Izumikawa, K; Ohtsu, Y; Kawabata, M; Takaya, H; Miyamoto, A; Sakamoto, S; Kishi, K; Tsuboi, E; et al «Clinical efficacy of micafungin for chronic pulmonary aspergillosis» (en anglès). Med Mycol, 2007 Maig; 45 (3), pp: 273-278. DOI: 10.1080/13693780701278386. ISSN: 1460-2709. PMID: 17464848 [Consulta: 15 octubre 2024].
- ↑ American Society of Health-System Pharmacists «Flucytosine» (en anglès). AHFS DI Essentials, 2017 Des 1 (rev); CAS: 2022-85-7, pàgs: 15 [Consulta: 19 juny 2018].
- ↑ Periselneris, J; Nwankwo, L; Schelenz, S; Shah, A; Armstrong-James, D «Posaconazole for the treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with cystic fibrosis» (en anglès). J Antimicrob Chemother, 2019 Jun 1; 74 (6), pp: 1701-1703. DOI: 10.1093/jac/dkz075. PMC: 6664389. PMID: 30805605 [Consulta: 12 juny 2024].
- ↑ PubChem «Itraconazole» (en anglès). NCBI, US National Library of Medicine, 2018 Juny 9 (rev); Compound Summary 3793, pàgs: 72 [Consulta: 21 juny 2018].
- ↑ Guillen Vera, D; Ruiz Ruigómez, M; García Moguel, I; Morales Ruiz, R; et al «Successful Treatment of Chronic Pulmonary Aspergillosis With Isavuconazole» (en anglès). J Investig Allergol Clin Immunol, 2019; 29 (6), pp: 459-460. DOI: 10.18176/jiaci.0424. ISSN: 1018-9068. PMID: 31172952 [Consulta: 2 octubre 2024].
- ↑ PubChem «Voriconazole» (en anglès). NCBI, US National Library of Medicine, 2018 Juny 9 (rev); Compound Summary 71616, pàgs: 45 [Consulta: 21 juny 2018].
- ↑ Azanza, JR; Sádaba, B; Gómez-Guíu, A «Farmacología de los antifúngicos en el tratamiento de la aspergilosis» (en castellà). Rev Iberoam Micol, 2014 Oct-Des; 31 (4), pp: 255-261. DOI: 10.1016/j.riam.2014.05.001. ISSN: 1130-1406. PMID: 25442382 [Consulta: 23 juny 2018].
- ↑ Herbrecht R, Denning D, Patterson T, Bennett J, Greene R, Oestmann J, Kern W, Marr K, Ribaud P, Lortholary O, Sylvester R, Rubin R, Wingard J, Stark P, Durand C, Caillot D, Thiel E, Chandrasekar P, Hodges M, Schlamm H, Troke P, de Pauw B; Invasive Fungal Infections Group of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer and the Global Aspergillus Study Group «Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis». N Engl J Med, 347, 6, Ag 8 2002, pàg. 408–15. DOI: 10.1056/NEJMoa020191. ISSN: 1533-4406. PMID: 12167683.
- ↑ Walsh, TJ; Anaissie, EJ; Denning, DW; Herbrecht, R; et al «Tratamiento de la Aspergilosis: Guías para la práctica clínica de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de los Estados Unidos de América (IDSA)» (en castellà). Clin Infect Dis, 2008 Feb 1; 46 (3), pp: 327–360. DOI: 10.1086/590225. ISSN: 1058-4838. PMID: 18177225 [Consulta: 20 juny 2018].
- ↑ Andrews, JM «Determination of minimum inhibitory concentrations» (en anglès). J Antimicrob Chemother, 2001 Jul; 48 (Supl 1), pp: 5-16. DOI: 10.1093/jac/dkf083. ISSN: 1460-2091. PMID: 11420333 [Consulta: 20 juny 2018].
- ↑ Rivero-Menendez, O; Alastruey-Izquierdo, A; Mellado, E; Cuenca-Estrella, M «Triazole Resistance in Aspergillus spp.: A Worldwide Problem?» (en anglès). J Fungi (Basel), 2016 Jul 4; 2 (3), pii: E21. DOI: 10.3390/jof2030021. PMC: 5753134. PMID: 29376938 [Consulta: 26 juny 2018].
- ↑ Zoran, T; Sartori, B; Sappl, L; Aigner, M; Sánchez-Reus, F; Rezusta, A; Chowdhary, A; Taj-Aldeen, SJ; Arendrup, MC; Oliveri, S; Kontoyiannis, DP; Alastruey-Izquierdo, A; Lagrou, K; Lo Cascio, G; Meis, JF; Buzina, W; et al «Azole-Resistance in Aspergillus terreus and Related Species: An Emerging Problem or a Rare Phenomenon?» (en anglès). Front Microbiol, 2018 Mar 28; 9, pp: 516. DOI: 10.3389/fmicb.2018.00516. PMC: 5882871. PMID: 29643840 [Consulta: 26 juny 2018].
- ↑ ECDC «European Centre for Disease Prevention and Control Risk assessment on the impact of environmental usage of triazoles on the development and spread of resistance to medical triazoles in Aspergillus species» (en anglès). Technical Report, 2013; Feb 28, pàgs: 22. ISBN 978-92-9193-444-7. DOI: 10.2900/76274 [Consulta: 26 juny 2018].
Bibliografia
[modifica]- Young, Jo-Anne H.; Andes, David R.; Ardura, Monica I.; Arrieta, Antonio; Bow, Eric J.; et al. Modeling Invasive Aspergillosis Risk for the Application of Prophylaxis Strategies (en anglès). Open Forum Infect Dis, 2024 Feb 6; 11 (3), pp: ofae082. PMID: 38481428. DOI 10.1093/ofid/ofae082 [Consulta: 11 juny 2024].
- Geremia, Nicholas; Giovagnorio, Federico; Colpani, Agnese; De Vito, Andrea; Caruana, Giorgia; et al. What do We Know about Cryptic Aspergillosis? (en anglès). Microorganisms, 2024 Abr 28; 12 (5), pp: 886. PMID: 38792716. DOI 10.3390/microorganisms12050886 [Consulta: 4 agost 2024].
- Bętkowska-Prokop, Alina; Krzanowski, Marcin; Siek, Katarzyna; Sączek, Anna; et al. Successful treatment of disseminated fungal abscess-type lesions in the brain and lungs in the course of aspergillosis in a kidney transplant recipient (en anglès). Pol Arch Intern Med, 2024 Maig 8; 16745, pp: 1-6. PMID: 38726997. DOI 10.20452/pamw.16745 [Consulta: 28 juny 2024].
- Luo, Rong-Guang; Wu, Yi-Fan; Lu, Hai-Wen; Weng, Dong; et al. Th2-skewed peripheral T-helper cells drive B-cells in allergic bronchopulmonary aspergillosis (en anglès). Eur Respir J, 2024 Maig 16; 63 (5), pp: 2400386. PMID: 38514095. DOI 10.1183/13993003.00386-2024 [Consulta: 8 setembre 2024].
- Asano, Koichiro; Oguma, Tsuyoshi. Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis/Mycosis: An Allergic Disease or an Eosinophilic Disease? (en anglès). Intern Med, 2024 Set 4; 4386-24, pp: 1-9. PMID: 39231658. DOI 10.2169/internalmedicine.4386-24 [Consulta: 24 setembre 2024].
Vegeu també
[modifica]Imatges addicionals
[modifica]Enllaços externs
[modifica]- Aspergillus - El lloc web d'Aspergillus
- Reportatge a The Guardian
- Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis (ABPA) Medicosis Perfectionalis. 2019 Set (en anglès)
- Aspergilosis Pulmonar Crónica Franquet, T. Sociedad de Radiología Torácica; 2023 Jun (en castellà)