Ephrinrezeptoren

Ephrinrezeptoren (engl. Eph receptor, Eph) sind Rezeptoren, die durch Bindung von Ephrinen aktiviert werden. Sie bilden die größte bekannte Unterfamilie der Rezeptortyrosinkinasen (RTK). Sowohl Ephrinrezeptoren als auch ihre Liganden sind Membranproteine, die zur Aktivierung einen direkten Kontakt zwischen Zellen erfordern. Eine Ephrin-abhängige Signaltransduktion wird in Bezug auf die Embryogenese, die Polarisierung der Wachstumsrichtung von Axonen,^[1] Zellmigration und -segmentierung untersucht.^[2] Weiterhin wurde ein Einfluss bei verschiedenen Prozessen in Erwachsenen, z. B. bei der Langzeitpotenzierung,^[3] der Angiogenese,^[4] der Differenzierung von Stammzellen und bei Krebs festgestellt.^[5]

Ephrinrezeptoren werden in zwei Subklassen unterteilt, EphA und EphB (Gene EPHA and EPHB), basierend auf ihrer Bindungsaffinität bezüglich Glykosylphosphatidylinositol-verankerten Ephrin-A-Liganden oder den transmembranen Ephrin-B-Liganden.^[6] Unter den sechzehn in Tieren entdeckten Ephrinrezeptoren haben Menschen nur neun EphA (EphA1-8 und EphA10) und fünf EphB (EphB1-4 und EphB6).^[3][7] Ephrine binden spezifisch innerhalb ihrer Subklasse.^[8] Ausnahmen bilden die Bindung von Ephrin-B3 an Eph-A4 und die Bindung von Ephrin-A5 an Eph-B2.^[9] Die Bindungen innerhalb der Subklasse A ist meistens spezifischer als bei der Subklasse B, was darauf zurückgeführt wird, dass die Bindung bei Subklasse A nach einem Schlüssel-Schloss-Prinzip mit weniger Konformationsänderungen erfolgt als bei der Subklasse B mit einem induced fit.^[10]

Folgende 16 Ephrinrezeptoren wurden in Tieren gefunden: EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHA9, EPHA10* EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB5, EPHB6

Die extrazelluläre Domäne des Ephrinrezeptors besteht aus einer konservierten globulären Ephrinbindungsdomäne, einer Cystein-reichen Region und zwei Fibronectin-Typ-3-Domänen. Der cytoplasmatische Anteil besteht aus einer membranangrenzenden Kinasedomäne mit zwei Tyrosinen, ein sterile alpha motif (SAM) und ein PDZ-Domäne-bindendes Motiv.^[3][10] Nach der Bindung eines Liganden werden am Ephrinrezeptor Tyrosine und Serine phosphoryliert,^[11] wodurch die Tyrosinkinasefunktion aktiviert wird.^[12]

Im Gegensatz zu den meisten anderen Rezeptortyrosinkinasen besitzen Ephrinrezeptoren die einzigartige Eigenschaft, eine Signaltransduktion in beiden beteiligten Zellen auszulösen.^[13] Vermutlich ist dies ein Grund für die unterschiedlichen ausgelösten Effekte nach einer Aktivierung der Ephrinrezeptoren, z. B. auf das Überleben von Wachstumskegeln,^[14] oder die Trennung von Ephrin- und Ephrinrezeptor-exprimierenden Zellen.^[15]

Ephrinrezeptoren wurden erstmals 1987 auf der Suche nach RTK mit einem Bezug zu Krebs in der Zelllinie erythropoietin-producing hepatocellular carcinoma identifiziert.^[16][17]

Nachdem gezeigt werden konnte, dass fast alle Ephrinrezeptoren in unterschiedlichen Entwicklungsstadien sowie räumlich begrenzt auftreten, wurden Ephrinrezeptoren als hauptsächliche Rezeptoren der Zellsteuerung während der Entwicklung von Wirbellosen und Wirbeltieren bekannt.^[18]

1. ↑ N. Rohani, L. Canty, O. Luu, F. Fagotto, R. Winklbauer: EphrinB/EphB signaling controls embryonic germ layer separation by contact-induced cell detachment. In: PLoS Biol. Band 9(3), 2011, S. e1000597. PMID 21390298; PMC 3046958 (freier Volltext).
2. ↑ A. Davy, P. Soriano: Ephrin signaling in vivo: look both ways. In: Dev Dyn. Band 232(1), 2005, S. 1–10. PMID 15580616.
3. ↑ ^{a b c} K. Kullander, R. Klein: Mechanisms and functions of Eph and ephrin signalling. In: Nat Rev Mol Cell Biol. Band 3(7), 2002, S. 475–486. PMID 12094214.
4. ↑ S. Kuijper, C. J. Turner, R. H. Adams: Regulation of angiogenesis by Eph-ephrin interactions. In: Trends Cardiovasc Med. Band 17(5), 2007, S. 145–151. PMID 17574121.
5. ↑ M. Genander, J. Frisén: Ephrins and Eph receptors in stem cells and cancer. In: Curr Opin Cell Biol. Band 22(5), 2010, S. 611–616. PMID 20810264.
6. ↑ Unified nomenclature for Eph family receptors and their ligands, the ephrins. Eph Nomenclature Committee. In: Cell. Band 90(3), 1997, S. 403–404. PMID 9267020.
7. ↑ M. E. Pitulescu, R. H. Adams: Eph/ephrin molecules--a hub for signaling and endocytosis. In: Genes Dev. Band 24(22), 2010, S. 2480–2492. PMID 21078817; PMC 2975924 (freier Volltext).
8. ↑ E. B. Pasquale: The Eph family of receptors. In: Curr Opin Cell Biol. Band 9(5), 1997, S. 608–615. PMID 9330863.
9. ↑ J. P. Himanen, M. J. Chumley, M. Lackmann, C. Li, W. A. Barton, P. D. Jeffrey, C. Vearing, D. Geleick, D. A. Feldheim, A. W. Boyd, M. Henkemeyer, D. B. Nikolov: Repelling class discrimination: ephrin-A5 binds to and activates EphB2 receptor signaling. In: Nat Neurosci. Band 7(5), 2004, S. 501–509. PMID 15107857.
10. ↑ ^{a b} J. P. Himanen: Ectodomain structures of Eph receptors. In: Semin Cell Dev Biol. Band 23(1), 2012, S. 35–42. PMID 22044883.
11. ↑ M. S. Kalo, E. B. Pasquale: Multiple in vivo tyrosine phosphorylation sites in EphB receptors. In: Biochemistry. Band 38(43), 1999, S. 14396–1408. PMID 10572014.
12. ↑ A. C. McClelland, M. Hruska, A. J. Coenen, M. Henkemeyer, M. B. Dalva: Trans-synaptic EphB2-ephrin-B3 interaction regulates excitatory synapse density by inhibition of postsynaptic MAPK signaling. In: Proc Natl Acad Sci USA. Band 107(19), 2010, S. 8830–8835. PMID 20410461; PMC 2889310 (freier Volltext).
13. ↑ I. O. Daar: Non-SH2/PDZ reverse signaling by ephrins. In: Semin Cell Dev Biol. Band 23(1), 2012, S. 65–74. PMID 22040914. PMC 3288889 (freier Volltext).
14. ↑ T. Marquardt, R. Shirasaki, S. Ghosh, S. E. Andrews, N. Carter, T. Hunter, S. L. Pfaff: Coexpressed EphA receptors and ephrin-A ligands mediate opposing actions on growth cone navigation from distinct membrane domains. In: Cell. Band 121(1), 2005, S. 127–139. PMID 15820684.
15. ↑ C. Jørgensen, A. Sherman, G. I. Chen, A. Pasculescu, A. Poliakov, M. Hsiung, B. Larsen, D. G. Wilkinson, R. Linding, T. Pawson: Cell-specific information processing in segregating populations of Eph receptor ephrin-expressing cells. In: Science. Band 326(5959), 2009, S. 1502–1509. PMID 20007894.
16. ↑ K. K. Murai, E. B. Pasquale: Eph'ective signaling: forward, reverse and crosstalk. In: Journal of Cell Science. Band 116, Pt 14, 2003, S. 2823–2832, doi:10.1242/jcs.00625, PMID 12808016. 
17. ↑ J. G. Flanagan, P. Vanderhaeghen: The ephrins and Eph receptors in neural development. In: Annual Review of Neuroscience. Band 21, 1998, S. 309–345, doi:10.1146/annurev.neuro.21.1.309, PMID 9530499. 
18. ↑ A. W. Boyd, M. Lackmann: Signals from Eph and ephrin proteins: a developmental tool kit. In: Science's STKE : signal transduction knowledge environment. Band 2001, Nr. 112, 2001, ISSN 1525-8882, S. RE20, doi:10.1126/stke.2001.112.re20, PMID 11741094. 

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