Receptor de histamina H₃

Histamine receptor H3
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Os receptores de histamina H₃ são expressos no sistema nervoso central e, de forma menos significativa, no sistema nervoso periférico, onde eles agem como [[autorreceptor]es] pré-sinápticos em neurônios histaminérgicos, controlando assim a ciclagem de histamina através de inibição por retroalimentação negativa da síntese e liberação da histamina.^[1] O receptor H₃ também é capaz de inibir a liberação de outros neurotransmissores (agindo como um heterorreceptor inibitório) incluindo dopamina, GABA, acetilcolina, noradrenalina, histamina e serotonina. A sequência gênica dos receptores H₃ possui apenas 22% e 20% de homologia com os receptores H₁ e H₂ respectivamente.

Função

Como todos os receptores de histamina conhecidos, o receptor H₃ é um receptor acoplado à proteína G. O receptor H₃ acoplado a uma proteína G do tipo G_i , levando a inibição da formação de cAMP. Além disso, as subunidades β e γ interagem com canais de cálcio dependentes de voltagem do tipo N, reduzindo o influxo de cálcio decorrente de potenciais de ação e, consequentemente, a liberação de neurotransmissores. Os receptores H₃ agem como autorreceptores pré-sinápticos em neurônios que contêm histamina, mas também são hetero-receptores, ou seja, estão presentes em neurônios que produzem outros neurotransmissores, como GABA, glutamato, dopamina, serotonina, norepinefrina, acetilcolina e outros.^[2] Também já foi relatada a presença do receptor H₃ em áreas específicas do cérebro, como o estriado.^[3]

Devido à localização e função neuronal, os receptores H₃ são relacionados à diversas funções no cérebro, tais como formação e consolidação da memória e aprendizado, controle do sono e da fome, controle motor e diversas outras ações.^[3]

Distribuição tecidual

Isomerismo

Há pelo menos 6 isoformas do receptor H₃ em humanos e mais de 20 descobertas até hoje.^[4] Em ratos, foram encontrados 6 subtipos, enquanto em camundongo, mais 3.^[5] Esses subtipos possuem pequenas diferenças farmacológicas e de distribuição, mas o papel fisiológico de cada ainda é obscuro.

Farmacologia

Agonistas

Apesar de não haver produtos terapêuticos agindo como inibidores seletivos de H3, alguns compostos utilizados para pesquisa possuem uma boa seletividade. Alguns agonistas são:

α-metil-histamina
Cipralisant (possui seletividade funcional, ativando algumas vias acopladas a proteína G, mas não outras
^[6]
Imbutamina (também agonista de H4)
Proxyfan (seletividade funcional complexa)

Antagonistas

Os antagonistas incluem:^[7]

A-349,821^[8]
ABT-239
Betaistina (também agonista H₁ fraco)
Burimamida (também antagonista H₂ fraco)
Ciproxifan
Clobenpropit (também antagonista H₄)
Impentamina
Iodofenpropit
Tioperamida (também agonista H₄ )
Pitolisanto

Potencial terapêutico

Esse receptor é um possível alvo terapêuticos para diversas aplicações, entre elas alterações do ciclo sono-vigília, da fome, esquizofrenia, epilepsia, TDAH e nas doenças de Parkinson e Alzheimer.

Em 2016, um antagonista/agonista inverso desse receptor conhecido como pitolisanto (Wakix) foi aprovado na Europa e Estados Unidos para o tratamento da narcolepsia com ou sem cataplexia.^[9] Também têm sido utilizado com sucesso no tratamento de jovens portadores da síndrome de Prader-Willi, uma desordem que leva a alterações comportamentais, induz um comportamento hiperfágico e hipersonia.^[10]

Devido à sua habilidade de modular outros neurotransmissores, os ligantes de receptor H₃ vem sendo estudados para tratamendo de diversas condições, incluindo obesidade (devido à interação dos sistema histamina/hipocretina, transtornos do movimento (devido à modulação pelo receptor H₃ de dopamina e GABA nos núcleos da base), esquizofrenia e transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). Além disso, há pesquisas em curso para determinar a utilidade de ligantes de H₃ na modulação da vigília (devido aos efeitos em noradrenalina, glutamato e histamina).^[11]

História

1983 - Identificação farmacológica do receptor H₃.^[12]
1988 - Descoberta mediação de liberação de serotonina por receptores H₃ .^[13]
1997 - Demonstrado que receptores H₃ podem modular noradrenalina isquêmica em animais.^[14]
1999 - Clonagem do receptor H₃ ^[15]
2000 - Receptores H₃ são chamados de "nova fronteira na isquemia do miocárdio"^[16]
2002 =Produção de camundongos H₃^(-/-)^[17]

Referências

↑ West RE, Zweig A, Shih NY, Siegel MI, Egan RW, Clark MA (1990). «Identification of two H₃-histamine receptor subtypes» (abstract). Mol. Pharmacol. 38 (5): 610–3. PMID 2172771
↑ Nieto-Alamilla, Gustavo; Márquez-Gómez, Ricardo; García-Gálvez, Ana-Maricela; Morales-Figueroa, Guadalupe-Elide; Arias-Montaño, José-Antonio (novembro de 2016). «The Histamine H 3 Receptor: Structure, Pharmacology, and Function». Molecular Pharmacology (em inglês). 90 (5): 649–673. ISSN 0026-895X. doi:10.1124/mol.116.104752
↑ ^a ^b Panula, Pertti; Nuutinen, Saara (julho de 2013). «The histaminergic network in the brain: basic organization and role in disease». Nature Reviews Neuroscience (em inglês). 14 (7): 472–487. ISSN 1471-0048. doi:10.1038/nrn3526
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↑ Krueger KM, Witte DG, Ireland-Denny L, Miller TR, Baranowski JL, Buckner S, Milicic I, Esbenshade TA, Hancock AA.
↑ Tedford CE, Phillips JG, Gregory R, Pawlowski GP, Fadnis L, Khan MA, Ali SM, Handley MK, Yates SL (1999). «Development of trans-2-(1H-imidazol-4-yl) cyclopropane derivatives as new high-affinity histamine H₃ receptor ligands» (abstract). J. Pharmacol. Exp. Ther. 289 (2): 1160–8. PMID 10215700
↑ Esbenshade TA, Fox GB, Krueger KM, Baranowski JL, Miller TR, Kang CH, Denny LI, Witte DG, Yao BB, Pan JB, Faghih R, Bennani YL, Williams M, Hancock AA.
↑ Syed, Yahiya Y. (setembro de 2016). «Pitolisant: First Global Approval». Drugs (em inglês). 76 (13): 1313–1318. ISSN 0012-6667. doi:10.1007/s40265-016-0620-1
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↑ Lovenberg TW, Roland BL, Wilson SJ, Jiang X, Pyati J, Huvar A, Jackson MR, Erlander MG (1999). «Cloning and functional expression of the human histamine H₃ receptor» (abstract). Mol. Pharmacol. 55 (6): 1101–7. PMID 10347254
↑ Levi R, Smith NC (2000). «Histamine H₃-receptors: a new frontier in myocardial ischemia» (abstract). J. Pharmacol. Exp. Ther. 292 (3): 825–30. PMID 10688593
↑ Toyota H, Dugovic C, Koehl M, Laposky AD, Weber C, Ngo K, Wu Y, Lee DH, Yanai K, Sakurai E, Watanabe T, Liu C, Chen J, Barbier AJ, Turek FW, Fung-Leung WP, Lovenberg TW (2002). «Behavioral characterization of mice lacking histamine H₃ receptors». Mol. Pharmacol. 62 (2): 389–97. PMID 12130692. doi:10.1124/mol.62.2.389

Ligações externas

«Histamine Receptors: H₃». IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology
MeSH H3+receptors

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[pmid2172771-1] West RE, Zweig A, Shih NY, Siegel MI, Egan RW, Clark MA (1990). «Identification of two H₃-histamine receptor subtypes» (abstract). Mol. Pharmacol. 38 (5): 610–3. PMID 2172771

[2] Nieto-Alamilla, Gustavo; Márquez-Gómez, Ricardo; García-Gálvez, Ana-Maricela; Morales-Figueroa, Guadalupe-Elide; Arias-Montaño, José-Antonio (novembro de 2016). «The Histamine H 3 Receptor: Structure, Pharmacology, and Function». Molecular Pharmacology (em inglês). 90 (5): 649–673. ISSN 0026-895X. doi:10.1124/mol.116.104752

[:0-3] Panula, Pertti; Nuutinen, Saara (julho de 2013). «The histaminergic network in the brain: basic organization and role in disease». Nature Reviews Neuroscience (em inglês). 14 (7): 472–487. ISSN 1471-0048. doi:10.1038/nrn3526

[pmid15597144-4] Bakker RA (2004). «Histamine H₃-receptor isoforms». Inflamm. Res. 53 (10): 509–16. PMID 15597144. doi:10.1007/s00011-004-1286-9

[pmid15341517-5] Rouleau A, Héron A, Cochois V, Pillot C, Schwartz JC, Arrang JM (2004). «Cloning and expression of the mouse histamine H₃ receptor: evidence for multiple isoforms». J. Neurochem. 90 (6): 1331–8. PMID 15341517. doi:10.1111/j.1471-4159.2004.02606.x

[6] Krueger KM, Witte DG, Ireland-Denny L, Miller TR, Baranowski JL, Buckner S, Milicic I, Esbenshade TA, Hancock AA.

[pmid10215700-7] Tedford CE, Phillips JG, Gregory R, Pawlowski GP, Fadnis L, Khan MA, Ali SM, Handley MK, Yates SL (1999). «Development of trans-2-(1H-imidazol-4-yl) cyclopropane derivatives as new high-affinity histamine H₃ receptor ligands» (abstract). J. Pharmacol. Exp. Ther. 289 (2): 1160–8. PMID 10215700

[8] Esbenshade TA, Fox GB, Krueger KM, Baranowski JL, Miller TR, Kang CH, Denny LI, Witte DG, Yao BB, Pan JB, Faghih R, Bennani YL, Williams M, Hancock AA.

[9] Syed, Yahiya Y. (setembro de 2016). «Pitolisant: First Global Approval». Drugs (em inglês). 76 (13): 1313–1318. ISSN 0012-6667. doi:10.1007/s40265-016-0620-1

[10] Pullen, Lara C.; Picone, Maria; Tan, Litjen; Johnston, Charles; Stark, Holger (março de 2019). «Cognitive Improvements in Children with Prader-Willi Syndrome Following Pitolisant Treatment—Patient Reports». The Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutics (em inglês). 24 (2): 166–171. ISSN 1551-6776. PMC 6478354. PMID 31019411. doi:10.5863/1551-6776-24.2.166

[pmid15665857-11] Leurs R, Bakker RA, Timmerman H, de Esch IJ (2005). «The histamine H₃ receptor: from gene cloning to H3 receptor drugs». Nature reviews. Drug discovery. 4 (2): 107–20. PMID 15665857. doi:10.1038/nrd1631

[pmid6188956-12] Arrang JM, Garbarg M, Schwartz JC (1983). «Auto-inhibition of brain histamine release mediated by a novel class (H₃) of histamine receptor». Nature. 302 (5911): 832–7. PMID 6188956. doi:10.1038/302832a0

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[pmid9353362-14] Hatta E, Yasuda K, Levi R (1997). «Activation of histamine H₃ receptors inhibits carrier-mediated norepinephrine release in a human model of protracted myocardial ischemia» (abstract). J. Pharmacol. Exp. Ther. 283 (2): 494–500. PMID 9353362

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[pmid10688593-16] Levi R, Smith NC (2000). «Histamine H₃-receptors: a new frontier in myocardial ischemia» (abstract). J. Pharmacol. Exp. Ther. 292 (3): 825–30. PMID 10688593

[pmid12130692-17] Toyota H, Dugovic C, Koehl M, Laposky AD, Weber C, Ngo K, Wu Y, Lee DH, Yanai K, Sakurai E, Watanabe T, Liu C, Chen J, Barbier AJ, Turek FW, Fung-Leung WP, Lovenberg TW (2002). «Behavioral characterization of mice lacking histamine H₃ receptors». Mol. Pharmacol. 62 (2): 389–97. PMID 12130692. doi:10.1124/mol.62.2.389

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