ARNTL

ARNTL
Доступные структуры PDB Поиск ортологов: PDBe RCSB Список идентификаторов PDB 4H10
Идентификаторы
Псевдонимы	ARNTL, BMAL1, BMAL1c, JAP3, MOP3, PASD3, TIC, bHLHe5, aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator like
Внешние ID	OMIM: 602550 MGI: 1096381 HomoloGene: 910 GeneCards: ARNTL
Расположение гена (Мышь) Хр. 7-я хромосома мыши[1] Локус 7 F1|7 59.17 cM Начало 112,806,672 bp[1] Конец 112,913,333 bp[1]
Паттерн экспрессии РНК Bgee Человек Мышь (ортолог) н/д Наибольшая экспрессия в secondary oocyte knee joint barrel cortex BioGPS Дополнительные справочные данные
Генная онтология Молекулярная функция ДНК-связывающий Hsp90 protein binding protein dimerization activity DNA-binding transcription factor activity aryl hydrocarbon receptor binding связывание с белками плазмы transcription cis-regulatory region binding transcription factor activity, RNA polymerase II core promoter proximal region sequence-specific binding core promoter sequence-specific DNA binding bHLH transcription factor binding sequence-specific DNA binding protein heterodimerization activity E-box binding DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific Компонент клетки цитоплазма PML body intracellular membrane-bounded organelle transcription regulator complex нуклеоплазма клеточное ядро ядерные тельца chromatoid body Биологический процесс ДНК-зависимая регуляция транскрипции ритмический процесс транскрипция, ДНК-зависимая regulation of hair cycle transcription by RNA polymerase II Сперматогенез циркадный ритм negative regulation of TOR signaling circadian regulation of gene expression regulation of protein catabolic process positive regulation of circadian rhythm proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process negative regulation of fat cell differentiation negative regulation of transcription, DNA-templated ДНК-зависимая позитивная регуляция транскрипции положительная регуляция транскрипции РНК полимеразой II промотор regulation of neurogenesis regulation of insulin secretion regulation of cell cycle response to redox state maternal process involved in parturition positive regulation of canonical Wnt signaling pathway oxidative stress-induced premature senescence regulation of type B pancreatic cell development negative regulation of glucocorticoid receptor signaling pathway regulation of cellular senescence positive regulation of skeletal muscle cell differentiation positive regulation of protein acetylation negative regulation of cold-induced thermogenesis protein import into nucleus Источники: Amigo, QuickGO
Ортологи Вид Человек Мышь Entrez 406 11865 Ensembl ENSG00000133794 ENSMUSG00000055116 UniProt O00327 Q9WTL8 RefSeq (мРНК) NM_001030272 NM_001030273 NM_001178 NM_001297719 NM_001297722 NM_001297724 NM_001243048 NM_007489 NM_001357070 NM_001368412 NM_001374642 RefSeq (белок) NP_001025443 NP_001025444 NP_001169 NP_001284648 NP_001284651 NP_001284653 NP_001338733 NP_001338734 NP_001338735 NP_001338736 NP_001338737 NP_001338738 NP_001338739 NP_001338740 NP_001338741 NP_001338742 NP_001338743 NP_001338744 NP_001338745 NP_001338746 NP_001338747 NP_001338748 NP_001338749 NP_001338750 NP_001338751 NP_001338752 NP_001338753 NP_001229977 NP_031515 NP_001343999 NP_001355341 NP_001361571 Локус (UCSC) н/д Chr 7: 112.81 – 112.91 Mb Поиск по PubMed Искать[2] Искать[3]
Информация в Викиданных
Смотреть (человек) Смотреть (мышь)

ARNTL (сокр. от англ. Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like protein 1) — белок, подобный ядерному транслокатору AHR, кодируется одноимённым геном — ARNTL, расположенным на коротком плече (p-плече) 11-ой хромосомы^[4]. Также известен как BMAL1, MOP3 и, реже, BHLHE5, BMAL, BMAL1C, JAP3, PASD3 и TIC.

Белок состоит из последовательности 626 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 68 762 Да^[5].

История[править | править код]

Ген ARNTL был первоначально обнаружён в 1997 году двумя группами исследователей: Джоном Б. Хогеншом и сотруд. в марте^[6] и Икедой и Номурой в апреле^[7], как часть надсемейства факторов транскрипции домена PAS^[6]. Было обнаружено, что белок ARNTL, также известный как MOP3, димеризуется с MOP4, CLOCK и факторами, индуцируемые гипоксией^[8]. Названия белкам BMAL1 и ARNTL были даны в последующих статьях. Одна из ранних обнаруженных функций белка ARNTL в циркадной регуляции была связана с гетеродимером CLOCK:BMAL1 (CLOCK:ARNTL), который связывался бы через энхансер E-box для активации транскрипции гена, кодирующего гормон вазопрессин^[9]. Однако значение гена в циркадных ритмах не было полностью реализовано до тех пор, не был проведён пока нокаут гена у мышей и не продемонстрировал полную потерю циркадных ритмов в локомоции и других видах поведения^[10].

Структура[править | править код]

Белок BMAL1 содержит четыре домена в соответствии с его кристаллографической структурой: домен bHLH, два домена PAS, называемые PAS-A и PAS-B, и транс-активирующий домен. Димеризация белков CLOCK: BMAL1 включает сильные взаимодействия между доменами bHLH, PAS-A и PAS-B как CLOCK, так и BMAL1 и образует асимметричный гетеродимер с тремя различными белковыми интерфейсами. Взаимодействие PAS-A между CLOCK и BMAL1, состоит из α-спирали CLOCK PAS-A и ß-листа BMAL1 PAS-A и α-спирального мотива домена BMAL1 PAS-A и ß-листа CLOCK PAS-A^[11]. Области CLOCK и BMAL1 PAS-B располагаются параллельно, что приводит к сокрытию различных гидрофобных остатков аминокислот на ß-листе BMAL1 PAS-B и спиральной поверхности CLOCK PAS-B, таких как остатки Tyr 310 и Phe 423^[11]. Ключевые взаимодействия со специфическими аминокислотными остатками, особенно CLOCK His 84 и BMAL1 Leu 125, важны для димеризации этих молекул^[12].

Функции[править | править код]

Белок, кодируемый геном Bmal1 у млекопитающих, связывается со вторым белком bHLH-PAS через домен PAS, CLOCK (или его паралог, NPAS2) с образованием гетеродимера в клеточном ядре^[13]. Через свой домен BHLH этот гетеродимер связывается с элементами отклика E-box^[14] в областях промотора Per (Per1 и Per2) и Cry генов (Cry1 и Cry2)^[14]. Это связывание активирует транскрипцию и трансляцию белков PER1, PER2, CRY1 и CRY2.

После того, как белки PER и CRY накапливаются до достаточных концентраций, они взаимодействуют со своими мотивам PAS с образованием большого репрессорного комплекса, который перемещается в ядро, чтобы ингибировать транскрипционную активность гетеродимера CLOCK:BMAL1^[15]. Этот процесс приводит к ингибированию транскрипции Per и Cry гены, и вызывает снижение концентрации белка PER и CRY. Эта транскрипция, петля отрицательной обратной связи трансляции (TTFL) модулируется в цитоплазме путём фосфорилирования белков PER казеинкиназой 1ε или δ (CK1 ε или CK1 δ), сигнализируя эти белки для деградации протеасомами 26S^[14][16]. SIRT1 также регулирует деградацию белка PER посредством ингибирования транскрипционной активности гетеродимера BMAL1:CLOCK путем циркадного (кругового) деацетилирования^[17]. Деградация PER-белков предотвращает образование комплекса больших белков и, таким образом, предотвращает ингибирование транскрипционной активности гетеродимера BMAL1:CLOCK^[14]. Белок CRY также сигнализируют о деградации поли-убиквированием белка FBXL3, также предотвращая ингибирование гетеродимера CLOCK:BMAL1. Это позволяет возобновить транскрипцию генов Per и Cry. В петле TTFL ночных мышей наблюдалось, что уровни транскрипции пика гена Bmal1 в CT18 во время средней субъективной ночи имеют антифазный уровень транскрипции Per, Cry и других генов контроля частоты, пик в CT6, в середине-субъективного дня. Этот процесс происходит с длиной периода около 24 часов и поддерживает представление о том, что этот молекулярный механизм ритмичен^[18].

Регулирование активности Bmal1[править | править код]

В дополнение к циркадной регуляторной TTFL-петле, описанной выше, транскрипция Bmal1 регулируется конкурентным связыванием с сайтом связывания с ретиноидной кислотой, связанным с сайтом-рецептором (RORE) в промоторной области Bmal1. Гетеродимер CLOCK:BMAL1 также связывается с элементами E-box в промоторных областях генов Rev-Erbα и RORα/ß, активируя транскрипцию и трансляцию белков REV-ERB и ROR. Белки REV-ERBα и ROR регулируют экспрессию BMAL1 через вторичный контур обратной связи и конкурируют за связывание с элементами ответа Rev-Erb/ROR в промоторной области Bmal1, в результате чего экспрессию BMAL1 подавляют REV-ERBα и активируют белки ROR. Было показано, что другие ядерные рецепторы тех же семейств (NR1D2 (Rev-erb-β), NR1F2 (ROR-β) и NR1F3 (ROR-γ)) также действуют на транскрипционную активность Bmal1^{[19][20][21][22]}.

Несколько посттрансляционных модификаций BMAL1 определяют время циклов обратной связи CLOCK:BMAL1. Фосфорилирование BMAL1 нацеливает его на убиквитинирование и деградацию, а также на деубиквитинирование и стабилизацию. Ацетилирование BMAL1 рекрутирует CRY1 для подавления трансактивации CLOCK:BMAL1^[23]. Сумоилирование BMAL1 с помощью небольшого модификатора, связанного с убиквитином 3 (SUMO3), сигнализирует о его убиквитинировании в ядре, что приводит к трансактивации гетеродимера CLOCK:BMAL1^[24]. Трансактивация комплекса CLOCK:BMAL1^[25] активируется фосфорилированием казеинкиназы 1ε и ингибируется фосфорилированием MAPK^[26]. Фосфорилирование CK2α регулирует внутриклеточную локализацию BMAL1^[27], а фосфорилирование GSK3B контролирует стабильность BMAL1 и предготавливает его для последующего убиквитинирования^[28].

Другие функции[править | править код]

Ген Arntl у крыс расположен в локусах восприимчивости гипертензии 1 хромосомы. Изучение мононуклеотидных полиморфизмов (SNP) в этих локусах обнаружило два полиморфизма, которые происходили в последовательности, кодирующей Arntl, и были связаны с диабетом II типа и гипертонией. При переходе от модели крысы к человеческой модели это исследование предполагает причинную роль вариации гена Arntl в патологии диабета II типа^[29]. Недавние данные о фенотипах также предполагают, что этот ген^[30] и его партнёр clock^[31] играют роль в регуляции гомеостаза и метаболизма глюкозы, и при нарушениях могут привести к гипоинсулинемии или диабету^[32]. Что касается других функций, то в другом исследовании показано, как комплекс CLOCK:BMAL1 повышает активность промотора LDLR человека, показывая, что ген Arntl также играет роль в гомеостазе холестерина^[33]. Кроме того, было обнаружено, что экспрессия гена Arntl, наряду с генами других генов клеточного ядра, была ниже у пациентов с биполярным расстройством, что указывает на проблему с циркадной функцией у этих пациентов^[34]. Arntl, Npas2 и Per2 также были связаны с сезонным аффективным расстройством у людей^[35]. Наконец, Arntl был идентифицирован посредством функционального генетического скрининга как предполагаемого регулятора пути онкосупрессора р53, потенциально возможное участие в циркадных ритмах, которые проявляются злокачественными клетками^[36].

Взаимодействия с белками[править | править код]

ARNTL взаимодействует со следующими белками:

• AHR
• CLOCK^[8][37][38]
• CREBBP^[39][40]
• CRY1^[40]
• EP300^[40]
• EPAS1^[8]
• HIF1A^[8]
• NPAS2^[8][38]
• SUMO3

Примечания[править | править код]