Cefalosporin
Cefalosporini su antibiotici iz grupe β-laktamskih antibiotika koji izvorno potiču od lat. Cephalosporium acremonium, koji je prethodno bio poznat kao „cefalosporium“.[1]
Cefalosporinska jedinjenja je prvi put izolovao iz kulture (lat. Cephalosporium acremonium), 1948. italijanski naučnik Đuzepe Brotzuital. Giuseppe Brotzu na Sardiniji.[2] On je primetio da su te kulture proizvodile supstancu β-laktamat, koja je bila efikasna protiv bakterija iz grupe salmonela tifi (lat. Salmonella typhi), uzročnika tifusa,.
Istraživački tim na čelu sa Vilijamom Dunom(William Dunn) sa Univerziteta u Oksfordu izolovao je cefalosporin C, čije je osnovna struktura jezgro 7-aminocefalosporinske kiseline (7-ACA) koja se sastoji od β-laktamskog prstena i ima sličnost sa jezgrom penicilina (6-aminopenicilinskom kiselinom).
Na tržištu lekova prvi put se cefalosporin pojavljuje pod nazivom cefalotin, a njegovu proizvodnju je pokrenula kompanija Eli Lilly 1964.
Cefalosporini deluju baktericidno na isti način kao što to čine i drugi β-laktamski antibiotici (poput penicilina). Ali za razliku od penicilina oni su manje podložni dejstvu penicilinaze. Cefalosporini ometaju sintezu peptidoglikenskog sloj u zidu bakterijske ćelije.[3] Peptidogliken je polimer koji se sastoji od šećera i amino kiselina i učestvuje u formiranju zaštitnog sloja oko plazme bakterija, stvarajući ćelijski zid važan za za očuvanje strukture i integriteta ćelijskog zida bakterija. Cefalosporini remete proces umnožavanja peptidoglikena i na taj način izazivaju oštećenja u zaštinom zidu bakterija i sprečavajući njihov dalji rast i umnožavanje. β-laktamski antibiotici se uključuju završnu fazu sinteze peptidoglikena, koji je od suštinskog značaja za rast ćelija i njeno deljenje (reprodukciju) i održavanje stabilnosti ćelijske strukture u bakteriji. β-laktamski antibiotici dovode do nepravilnosti u strukturi ćelijskog zida, kao što su elongacija, oštećenja, gubitak selektivne permeabilnosti, i eventualna smrt ćelija i njeno raspadanje (liza).
| Strukturna formula | Naziv leka | S. aureus | E. coli |
|---|---|---|---|
| | Cefalotin | 0,2–0,4 | 6,2 |
| Cefaloridin | 0,02 | 3,2–6,4 | |
| Cefapirin | 0,1–0,4 | 12 | |
| Cefamadol | 0,2–0,8 | 0,4–0,8 | |
| Cefuroksim | 0,8 | 0,8-6,2 | |
| Cefotaksim | 3,2 | 0,04–0,10 | |
| Cefoperazon | 1,6 | 0,04–0,40 |
Cefalosporini su indikovani za profilaksu i lečenje infekcija izazvanih bakterijama osetljivim na ovu vrstu antibiotika, što se najbolje može utvrdi nakon antibiograma. Prva generacija cefalosporina je bila aktivna uglavnom protiv gram-pozitivnih bakterija, da bi razvoj novih generacija ovog antibiotika pokazao povećanu aktivnost i protiv gram-negativnih bakterija (mada često sa nešto smanjenom aktivnošću nego protiv gram-pozitivnih bakterija).[5]
Najčešće neželjene rakcije u organizmu bolessnika nakon primene cefalosporina mogu se podeliti u nekoliko grupa na osnovu učestalosti promena kod bolesnika na;[5]
- Uobičajena neželjena dejstva (veća od 1%, manja od 10%) su;
- Neoubičajena neželjena dejstva(kod 0.1-1% bolesnika)su;
- morbiliformne promene po koži,
- svrab i
- koprivnjača, reakcije slične serumskoj bolesti (multiformni eritem i/ili sitnozrnasta ospa praćeni zapaljenjem i bolom u zglobovima, sa ili bez povišene temperature)
- Retka neželjema dejstva (od 0,01% do 0,1%);
- povraćanje,
- glavobolja,
- vrtoglavica,
- kandidijaza u ustima i vagini,
- pseudomembranozni kolitis,
- superinfekcija, praćena groznicom
- promene u krvi (eozinofilija, trombocitopenija, prolazna limfocitoza, leukopenija, reverizibilna neutropenija),
- limfadenopatija,
- proteinurija,
- Stiven-DŽonsonov sindrom,
- toksična epidermalna nekroliza,
- anafilaktične reakcija,
- anafilaktoidne reakcije (potkožni edem, astenija, edem koji uključuje predeo lica i udove, otežano disanje, trnjenje po koži, pad iz uspravnog položaja uz gubitak svesti i širenje krvnih sudova),
- reverzibilna hiperaktivnost, uznemirenost, nervoza, nesanica, konfuzija, povećanje tonusa, omaglica, halucinacije i sanjivost,
- prolazni hepatitis, holestatska žutica, povećanje enzima jetre,
- reverzibilni intersticijalni nefritis.
Najčešće se navode podaci da oko 10% boesnika sa alergijskom preosetljivošću na peniciline i karbopeniciline, ima unakrsnu reakcije sa cefalosporinima (prema studijama iz 1975),[6] dok su naknadne studije pokazale da je ta preosetljivost znatno manja..[7]
Imajući u vidu moguće alergijske reakcije nakon upotrebe ovog antibiotika njegova primena je kontraindikovana kod bolesnika koji u istoriji bolesti navode ozbiljne, neposredne alergijske reakcije kao što je urtikarija, anafilaksa, intersticijalni nefritis, itd) na peniciline, karbopeniciline ili cefalosporine [8]
Brojne epidemiološke studije govore o tome da je sa pojavom druge i kasnijih generacija cefalosporina stopa unakrsnih reakcija sa penicilinom znatno niža.[9] U Velikoj Britaniji prethodno je izdato upozorenja da postoji mogućnost unakrsne reakcije u 10% slučajeva, a od septembra 2008 objavljeno je uputstvo u kome se ukazuje na odsustvo odgovarajućih reakcija uz upozorenje kod primene; peroralni oblika kao što su cefiksim cefuroksim i injektibilnih; cefotaksim, ceftazidin i ceftriakson koji se slobodno koristiti sa oprezom, a da se izbegava cefahlor, cefadrocil, cefaleksin i cefradine.[10]
Nekoliko cefalosporina je povezano sa hipoprotrombinemiom i disulfiramu sličnim reakcijama sa alkoholom [11] Ovo uključuje latamoksef, cefmenoksime, moksalaktam, cefoperazone, cefamandole, cefmetazole i cefotetan. Veoma retko kao neželjena reakcija mogu se javiti pojedinačni slučajevi: sa pozitivnim Kombo testom, poremećajem koagulacije. Ovaj poremećaj najverovatnije nastaje zbog - engl. N-methylthiotetrazole (NMTT) koji se nalazi na jednoj strani u lanacu ovih cefalosporina, i blokira enzim vitamina K-epoksid reduktazu (verovatno izazivajući hipoprotrombinemiu) i aldehid dehidrogenaze (koja izaziva netrpeljivost prema alkoholu) [12]
Pored „klasičnih“ cefalosporina (cefalosporina prve generacije), postoji veliki broj varijacija ovih antibiotika, koji se označavaju kao druga treća i četvrta generacija cefalosporina. Prednosti druge generacije cefalosporina je u većoj otpornost na β-laktamske, enzime nekih bakterije, (posebno gram-negativnih bakterija). Treća generacija ima znatno širi spektar delovanja, tako da se može primeniti i u lečenju gram pozitivnih bakterija.
Trenutno je najviše u opticaju oko devet cefalosporina, koji imaju dobru podnošljivost i efikasnost. Četvrta i peta generacija cefalosporina nije donela ništa revolucionarno i više predstavlja „marketinški pokušaj“ farmaceutskih kuća da na svetskom tržištu povećaju upotrebu cefalosporina.
| Genaracije cefalosporina | Generički nazivi cefalosporina |
| Cefalosporini prve generacije |
|
| Cefalosporini druge generacije |
|
| Cefalosporini treće generacije |
|
| Cefalosporini četvrte generacije | |
| Monobaktami | |
| Karbapenemi | |
| Ostali cefalosporini |
Pored gore prikazanih preparata iz grupe cefalosporina, na držištu lekova sa pojavljuju i ova velka grupa koja još nije dovoljno proučena i kojoj nije dodeljena određena generacija,
- Cefaklomezin
- Cefaloram
- Cefaparol
- Cefkanel
- Cefedrolor
- Cefempidone
- Cefetrizole
- Cefivitril
- Cefmatilen
- Cefmepidium
- Cefovecin
- Cefoksazol
- Cefrotil
- Cefsumid
- Ceftarolin
- Ceftioksid
- Cefuracetim
- ↑ Mandel GL, Bannett JE, Dolin R, ur. (2000). Principles and Practise of Infectious Diseases (5 izd.). Philadelphia, PA: Churchill Livingstone. DOI:10.1016/S1473-3099(10)70089-X. ISBN 0-443-07593-X.
- ↑ Podolsky, M. Lawrence (1998) Cures Out of Chaos: How Unexpected Discoveries Led to Breakthroughs in Medicine and Health, Harwood Academic Publishers
- ↑ Thomas L. Lemke, David A. Williams, ur. (2007). „38. Antibiotics and Antimicrobial Agents”. Foye's Principles of Medicinal Chemistry (6 izd.). Baltimore: Lippincott Willams & Wilkins. ISBN 0-7817-6879-9.
- ↑ Gerhard G. Habermehl, Peter E. Hammann, Hans C. Krebs, W. Ternes: Naturstoffchemie: Eine Einführung. Springer, Berlin; 3., vollst. überarb. u. erw. Auflage 2008. ISBN 978-3-540-73732-2.; S. 301
- ↑ 5,0 5,1 Galenika a. d Beograd, zvanični sajt, Pristupljeno 28. 11. 2009.(sh)
- ↑ Dash CH (1975). „Penicillin allergy and the cephalosporins”. J. Antimicrob. Chemother. 1 (3 Suppl): 107-18. PMID 1201975.
- ↑ Pegler S, Healy B (10 November 2007). „In patients allergic to penicillin, consider second and third generation cephalosporins for life threatening infections”. BMJ 335 (7627): 991. DOI:10.1136/bmj.39372.829676.47. PMC 2072043. PMID 17991982.
- ↑ Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006.
- ↑ Pichichero ME (2006). „Cephalosporins can be prescribed safely for penicillin-allergic patients” (PDF). The Journal of family practice 55 (2): 106-12. PMID 16451776. Arhivirano iz originala na datum 2012-02-24. Pristupljeno 2014-03-25.
- ↑ Cephalosporins and other beta-lactams". British National Formulary (56 ed.). London: BMJ Publishing Group Ltd and Royal Pharmaceutical Society Publishing. September 2008. pp. 295. ISBN 0-85369-778-7
- ↑ Shearer MJ, Bechtold H, Andrassy K, et al. (1988). "Mechanism of cephalosporin-induced hypoprothrombinemia: relation to cephalosporin side chain, vitamin K metabolism, and vitamin K status". Journal of clinical pharmacology 28 (1): 88–95.
- ↑ Lewis R. Goldfrank; Flomenbaum, Neal (2006). Goldfrank's Toxicologic Emergencies. McGraw Hill Professional. str. 847-. ISBN 978-0-07-147914-1.
- Lewis R. Goldfrank; Flomenbaum, Neal (2006). Goldfrank's Toxicologic Emergencies. McGraw Hill Professional. str. 847-. ISBN 978-0-07-147914-1.