Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну

Ця стаття містить правописні, лексичні, граматичні, стилістичні або інші мовні помилки, які треба виправити. Ви можете допомогти вдосконалити цю статтю, погодивши її із чинними мовними стандартами. (квітень 2023)

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС, англ. Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs) — фармакотерапевтична група антидепресантів третього покоління, призначених для лікування тривожних розладів і депресії. СІЗЗС це сучасна група антидепресантів із порівняно легкою переносимістю^{[1] :40—41}. На відміну від трициклічних антидепресантів (ТЦА), для СІЗЗС значно менше властиві антихолінергічні (холінолітичні) побічні ефекти, рідко виникає ортостатична гіпотензія і седація^[2] ; ризик кардіотоксичної дії при передозуванні значно нижче^[3]. Сьогодні препарати цієї групи призначаються найчастіше^[4] у багатьох країнах^[5].

СІЗЗС належать до антидепресантів першого ряду і можуть бути рекомендовані для застосування в загальномедичній практиці^[6]. Вони можуть легко застосовуватися в амбулаторних умовах. Препарати цієї групи можна використовувати у пацієнтів з протипоказаннями до застосування трициклічних антидепресантів (порушення серцевого ритму, закритокутова глаукома та ін.)^[7].

Найчастішими побічними ефектами СІЗЗС є такі порушення функціонування шлунково-кишкового тракту, як нудота, блювання. Інші часті побічні явища — неспокій, тривога, безсоння, рідше підвищена сонливість^[7], а також сексуальні порушення (еректильна дисфункція, аноргазмія^[8], затримка еякуляції та ін.^[9]).

Основне показання для застосування СІЗЗС — великий депресивний розлад та тривожні розлади. Препарати цієї групи також часто виписуються при тривожно-депресивному розладі, соціальних фобіях, панічному розладі, обсесивно-компульсивному розладі, розладах прийому їжі, хронічних болях, іноді при посттравматичному стресовому розладі. Рідко призначаються при деперсоналізаційному розладі, але з меншим успіхом^[10].

СІЗЗС також застосовуються при булімії, ожирінні, передменструальному синдромі, межовому розладі особистості, хронічному больовому синдромі, зловживанні алкоголем^[7].

У багатьох країнах антидепресанти з групи СІЗЗС призначаються найчастіше^[11][12]. Ефективність СІЗЗС при легкій або середньотяжкій депресії, як доведено, є спірною. Згідно з даними двох мета-аналізів, опублікованими в 2008 і 2010 рр., ефективність СІЗЗС при лікуванні депресії значною мірою залежить від ступеня її тяжкості^[13][14]. Відмінності в дії плацебо і представників групи СІЗЗС виявилися клінічно значимими лише при дуже тяжкій депресії, їхній ефект при депресивних епізодах легкого і середнього ступеня був незначним або зовсім відсутнім в порівнянні з плацебо^[13][14].

У другому з цих досліджень використовувалися дані всіх клінічних випробувань, наданих FDA (Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів в США, англ. Food and Drug Administration) для ліцензування таких препаратів, як пароксетин, флуоксетин, сертралін і циталопрам. Щоб уникнути систематичних помилок, враховувалися дані не тільки опублікованих досліджень, а й неопублікованих^[14]. Зв'язок між ступенем тяжкості і ефективністю пояснюють зменшенням ефекту плацебо у хворих з важкою депресією, а не збільшенням ефекту препарату^{[14][15][16][17]}.

Деякі дослідники ставлять під сумнів статистичну основу даного дослідження, припускаючи, що в ньому недооцінюється величина ефекту антидепресантів^[18][19]. Хоча навіть після повторного аналізу було виявлено, що дія цих антидепресантів все ще нижче порогових значень NICE при об'єднанні всіх результатів (конкретно пароксетин проходить порогові значення)^[19].

Варто відзначити, що ще в 1950-х роках при проведенні контрольованих досліджень антидепресантів для лікування широкого спектра медичних, і зокрема психічних розладів, було описано явище, при якому пацієнти з більшим ступенем тяжкості депресії відчували значно більше клінічне покращення, ніж при менш важкій депресії^[13]. Ефективність антидепресантів була доведена переважно на основі тих досліджень, які включали осіб з найбільш тяжкими депресивними розладами^[13].

Російські дослідники оцінюють ефективність СІЗЗС при депресіях різного ступеня тяжкості інакше. Зокрема, висловлювалася думка, що при легких і середніх депресіях СІЗЗС можна порівняти за ефективністю з трициклічними антидепресантами, але при тяжких депресіях вони проявляють значно меншу ефективність у порівнянні з ТЦА^{[20] :29} . Стверджується, що препарати з групи СІЗЗС в більшій мірі показані при амбулаторних депресіях із супутньою невротичною (обсесивно — фобічною і тривожно -фобічною) симптоматикою, а ТЦА краще при великих депресіях^[21].

Тим часом виконані на Заході огляди клінічних досліджень і мета-аналізи переконливо показують, що СІЗЗС не відрізняються від ТЦА щодо їх ефективності при депресії^{[22][23][24][25]}. Не було виявлено також відмінностей в ефективності між різними представниками групи СІЗЗС^[22].

Існують, проте, і дані, згідно з якими антидепресанти групи СІЗЗСН (венлафаксин, мілнаципран і дулоксетин) більш ефективні, ніж СІЗЗС, а за іншими даними — настільки ж ефективні, як ТЦА. Таким чином, результати порівняння ефективності різних груп антидепресантів в клінічних дослідженнях суперечливі^[26].

Терапевтичний ефект СІЗЗС розвивається повільно: найчастіше він формується до кінця 2-5-го тижня терапії, а при застосуванні циталопраму і пароксетину — через 12-14 днів їхнього прийому^[27]. У деяких випадках терапевтична дія при прийомі СІЗЗС розвивається лише через 6-8 тижнів після початку прийому препарату^[3]. На відміну від трициклічних антидепресантів, перевага СІЗЗС полягає в тому, що вони призначаються відразу в терапевтично ефективному дозуванні і не вимагають поступового його нарощування^[28].

СІЗЗС (за винятком флуоксетину) не показали ефективності при лікуванні депресії у дітей та підлітків^[29].

СІЗЗС можуть бути ефективні й у тому випадку, коли застосування трициклічних антидепресантів не дало результатів при терапії депресій^[7]. Клінічно показано, що при цьому заміна ТЦА на СІЗЗС дає поліпшення в 30-50 % випадків. Крім того, антидепресанти, які належать до групи СІЗЗС, в силу відмінності своєї дії щодо нейротрансмітерних систем можуть бути взаємозамінні, тобто після невдалої терапії одним з препаратів СІЗЗС не виключена спроба використання іншого препарату з цієї ж групи^{[20] :39} .

З іншого боку, трициклічні антидепресанти теж можуть призначатися як другий крок при неефективності раніше призначених СІЗЗС^{[20] :39} , як і представники інших груп антидепресантів (наприклад, СІЗЗСН або бупропіон)^[30].

При неефективності попередніх кроків в якості третього кроку призначається комбінація двох антидепресантів (наприклад, ТЦА і СІЗЗС — хоча в поєднанні ці препарати повинні застосовуватися з обережністю через можливість розвитку небезпечних побічних дій)^{[20] :40—42} . Існують й інші методи подолання резистентності — наприклад, аугментація: додавання до ТЦА або СІЗЗС препарату, який не є антидепресантом, але здатного при такому поєднанні посилити антидепресивний ефект^{[20] :43—48} .

Цей розділ потребує доповнення.

Найбільш поширені препарати: флуоксетин, пароксетин, сертралін, флувоксамін, циталопрам, есциталопрам.

Інші: Дапоксетин , панурамін^[en], індалпін^[en], фемоксетин^[en], зімелідин, церикламін^[en].

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну
Циталопрам	Дапоксетин	Есциталопрам	Флуоксетин	Флувоксамін	Панурамін

Точний механізм дії СІЗЗС невідомий. Проте, як вважають, СІЗЗС збільшують позаклітинний рівень нейротрансмітера серотоніну, завдяки обмеженню його реабсорбції пресинаптичною клітиною та підвищенню таким чином в синаптичній щілині рівня серотоніну, доступного для зв'язування з постсинаптичним рецептором. Іншими словами, антидепресивна дія СІЗЗС полягає у блокуванні зворотного захоплення (реаптейка) серотоніну нейронами, які його виділяють, що призводить до збільшення кількості серотоніну в синаптичній щілині. Він має різний ступінь вибірковості до інших транспортерів моноамінів в порівнянні з чистими СІЗЗС, які мають лише слабку спорідненість до транспортерів норадреналіну і допаміну.

Згідно з класичною моноаміновою теорією виникнення депресії (вірніше, її різновиду — серотонінової теорії, яка набула поширення поряд з норадреналіновою^[21]), дефіцит нейромедіатора серотоніну, що лежить в основі розвитку депресії, може бути усунений за допомогою антидепресантів цієї групи. Існують й інші антидепресанти (наприклад, ТЦА та інгібітори МАО), які теж впливають на рівень серотоніну, володіючи, проте, принципово іншим механізмом дії^[21].

З впливом на серотонінові рецептори пов'язують такі ефекти СІЗЗС, як корекція зниженого настрою, зниження вітальної туги, тривоги, фобій, апетиту, легкий аналгетичний ефект, при тому, що зміна рівня норадреналіна й дофаміна, характерна для антидепресантів деяких інших груп, супроводжується трохи іншими ефектами: зниженням психомоторної загальмованості і психомоторною активацією^[31].

У той же час в основному саме з посиленням серотонінергічної активності пов'язані і побічні ефекти СІЗЗС. Серотонінові рецептори широко представлені не тільки в ЦНС і периферійній нервовій системі але і в гладких м'язах бронхів, шлунково-кишковій системі, стінках судин і ін.^[31] Стимуляція серотонінових рецепторів обумовлює шлунково-кишкові й сексуальні порушення, а при тривалому лікуванні препаратами СІЗЗС існує ризик виникнення кровотеч^[21]. Можливість екстрапірамідних рухових розладів обумовлена зниженням дофамінергічної передачі внаслідок підвищення рівня серотоніну при прийомі СІЗЗС^[32][33], так як серотонін і дофамін в ряді структур головного мозку знаходяться в реципрокних (антагоністичних) взаємодіях^[34].

Незважаючи на те, що всі препарати групи СІЗЗС блокують зворотне захоплення серотоніну, вони відрізняються за селективністю (тобто вибірковістю дії на серотонінові рецептори) та ступенем потужності цього ефекту^[4].

У міру накопичення даних про механізми дії та клінічні ефекти СІЗЗС стало очевидним, що, крім пригнічення зворотного захоплення серотоніну, ці антидепресанти мають й інші, так звані вторинні фармакологічні властивості. Зокрема, вони можуть пригнічувати зворотне захоплення норадреналіну і дофаміну, надавати пряму стимулюючу дію на серотонінові рецептори підтипу 5-HT2C_, пригнічувати мускаринові холінорецептори. Кожен з СІЗЗС володіє своїм, індивідуальним набором цих вторинних фармакологічних властивостей. Саме вторинні фармакологічні властивості, на думку ряду провідних дослідників, відрізняють один СІЗЗС від іншого^[35].

Біотрансформація СІЗЗС відбувається в печінці, а їх метаболіти виводяться через нирки. Тому серйозні порушення функцій цих органів є протипоказаннями для застосування даних препаратів^[7].

Пароксетин і флувоксамін метаболізуються до неактивних речовин. Флуоксетин на шляху N-метилування метаболізується до норфлуоксетину, сертралін метаболізується до дезметилсертраліна, а циталопрам — до дезметилциталопрама. Ці метаболіти теж блокують захоплення серотоніну^[7].

Швидкість виведення з організму окремих препаратів цієї групи різна. Більшість СІЗЗС мають тривалий період напіввиведення (не менше доби), що дозволяє застосовувати їх один раз в день. Виняток становить флувоксамін: його слід приймати два рази на добу^[40]. Період напіввиведення у флувоксаміну становить 15 год.^[7]

Найбільш тривалий період напіввиведення у флуоксетина^[7], він складає 1-3 доби після одноразового застосування і 4-6 діб після досягнення рівноважної концентрації. Період напіввиведення його активного метаболіту норфлуоксетину становить 4-16 діб; препарат виводиться у вигляді норфлуоксетину протягом 1 тижня^[41]. При такому періоді напіввиведення необхідно кілька тижнів для досягнення стійкої концентрації і такий же період для повного виведення препарату з організму після припинення його прийому. Тому максимум клінічної дії флуоксетину може проявитися через кілька тижнів після початку його прийому і зберігатися тривалий час після його скасування^[28].

Тривалий період напіввиведення обумовлює менший ризик розвитку синдрому відміни в разі різкого припинення прийому флуоксетину^[40].

Побічні ефекти флуоксетину можуть зберігатися протягом більш тривалого часу, ніж у інших СІЗЗС, ризик розвитку серотонінового синдрому на тлі лікарських взаємодій також вище. Крім того, фармакокінетика флуоксетина носить нелінійний характер, і підвищення його дози призводить до непропорційного підвищенню рівня препарату в крові^[40] (як і підвищення дози пароксетину, який теж має нелінійну фармакокінетику^[28]), відповідно до непропорційно вираженої клінічної дії і таким же непропорційно вираженим проявам побічних ефектів^[28].

Для флувоксаміну властива слабко виражена нелінійна фармакокінетика, а циталопрам і сертралін відрізняються лінійною фармакокінетикою^[28].

На рівень концентрації пароксетину (і, можливо, флуоксетину) більшою мірою, ніж у інших СІЗЗС, впливає вік хворого. У пацієнтів старше 65 років, соматично благополучних, рівень його концентрації може бути на 50-100 % вище, ніж у пацієнтів молодшого віку. Вікові відмінності в рівнях концентрації різних СІЗЗС мають велике значення, так як пацієнти літнього віку часто приймають комплексні медикаментозні призначення, а дія СІЗЗС на певні ензими системи цитохром P450 залежить від концентрації препарату^[28].

Рівень концентрації флувоксаміну в крові не залежить від вікових особливостей пацієнта, однак у жінок концентрація цього препарату завжди на 40-50 % вище, ніж у чоловіків. Рівень концентрації сертраліну у чоловіків юнацького віку на 35 % нижче, ніж у молодих жінок і людей похилого віку^[28].

При терапевтичних концентраціях СІЗЗС в крові не існує чіткої кореляції між дозуванням препарату та клінічною реакцією, тобто нарощування дозування препарату не впливає суттєво на його лікувальний ефект. Тому лікарський моніторинг (вимірювання концентрації препарату в крові) під час застосування СІЗЗС в більшості випадків не проводиться. Проводити його має сенс перш за все у хворих з індивідуальними особливостями метаболізму — уповільненим або прискореним процесом виведення, який обумовлює більш високу або більш низьку концентрацію ліків в крові^[28].

Всі препарати групи СІЗЗС з високою активністю зв'язуються з білками плазми (95-96 % флуоксетину, пароксетину та сертраліну, що циркулюють в крові, знаходяться у зв'язаному стані), що визначає низьку ефективність гемодіалізу з метою виведення цих препаратів при отруєннях, викликаних їхнім передозуванням^[7].

Найбільш частими побічними ефектами СІЗЗС є шлунково-кишкові розлади, такі як нудота, блювання, диспепсія, болі в животі, діарея, закрепи. Можливий і розвиток анорексії з втратою ваги^[3]. Шлунково-кишкові побічні дії, особливо нудота, часто розвиваються на 1-му — 2-му тижні терапії і зазвичай проходять швидко (тоді як побічні ефекти з боку центральної нервової системи, включаючи порушення сну, можуть зберігатися тривалий час). Хоча СІЗЗС часто викликають помірне зниження маси тіла при короткочасній терапії з метою купірування, відомо також про можливості збільшення ваги при тривалій підтримуючій терапії деякими, але не всіма СІЗЗС^[4].

До побічних ефектів СІЗЗС належать також безсоння, загострення тривоги, головний біль, запаморочення, відсутність або зниження апетиту, фізична слабкість, підвищена стомлюваність, сонливість, тремор, пітливість, сексуальні порушення (ослаблення лібідо або потенції, гальмування (уповільнення) еякуляції або аноргазмія, фригідність), екстрапірамідні розлади^[33][42] (акатизія, гостра дистонія, паркінсонізм і стани, подібні до пізньої дискінезії^[33]), гіперпролактинемія (підвищення пролактину)^[43][44], остеопороз^[45].

Безсоння — один з найбільш частих побічних ефектів СІЗЗС, що виникає в 20-25 % випадків. У дослідженнях, що включали застосування полісомнографії, відзначалося зниження ефективності сну на тлі прийому СІЗЗС, збільшення кількості повних або часткових пробуджень^[46].

Крім того, можливі дратівливість, агресивність, підвищена збудливість і нервозність, дисфорія, інверсія знака фази з депресії в манію або гіпоманію або почастішання і прискорення циклу з формуванням «швидкого циклу»^[46][47][48].

Нерідко відзначалися випадки так званого СІЗЗС-індукованого апатичного синдрому  — стану при прийомі СІЗЗС, що характеризується втратою мотивації та емоційним притупленням, які не є результатом седації або симптомом депресії; цей синдром носить дозозалежний характер і має зворотній розвиток при скасуванні, призводить до значного зниження якості життя у дорослих, соціальних труднощів та появи труднощів у навчанні у підлітків^[49][50].

Можливі також лейкопенія, тромбоцитопенія^[7], шлунково-кишкові кровотечі^{[2][51][52][53][54]}, внутрішньочерепні крововиливи (ризик цього побічного ефекту дуже низький)^[55], підвищений ризик сонячних опіків^[56], підвищення рівня холестерину^[57], неспецифічні зміни на ЕКГ^[7]. Рідкісними побічними ефектами СІЗЗС є брадикардія, гранулоцитопенія, судоми, гіпонатріємія, ураження печінки, серотоніновий синдром^[58], набряки^[59]. Іноді прийом СІЗЗС призводить до розвитку глаукоми^[60][61].

СІЗЗС на пізньому терміні вагітності можуть чинити тератогенну дію^[28][62]. При їх прийомі підвищується також ризик самовільних абортів^[63][64][65], передчасних пологів^[65][66][67] та низької маси тіла у новонароджених^[65]. Застосування СІЗЗС під час третього триместру вагітності пов'язане з симптомами відміни у новонароджених, а також з підвищеним ризиком легеневої гіпертензії^[51]. Висловлюється твердження, що прийом пароксетину^[65][68] і флуоксетину в першому триместрі вагітності підвищує ризик порушень розвитку серця у плоду^[68][69], хоча ці дані не завжди підтверджуються^[63][64]. Наявні також дані про те, що прийом інгібіторів зворотного захоплення серотоніну під час вагітності може, ймовірно, призводити до порушень психічного розвитку у дітей, зокрема до розладів аутистичного спектра^[66][70].

У перші дні застосування флуоксетину, а також, можливо, і на подальших етапах лікування можуть спостерігатися акатизія, головні болі, порушення гостроти зору, алергічні реакції, переважно шкірні^[7]. При застосуванні флуоксетину вкрай рідко спостерігалися випадки злоякісного нейролептичного синдрому^[28].

Циталопрам у дозах понад 40 мг на день може викликати зміни електричної діяльності серця, що порушує ритм, включаючи смертельно небезпечну піруетну тахікардію (Torsade de Pointes). Цей ризик особливо великий для пацієнтів, які вже потерпають від захворювань серця, а також для пацієнтів з низьким рівнем калію та магнію в крові^[71].

Для зменшення побічних впливів на організм людини антидепресанти починають приймати в малих дозах і поступово протягом декількох тижнів дози антидепресантів збільшують до рекомендованої величини. Однак у деяких випадках депресій антидепресанти необхідно відразу приймати починаючи з рекомендованої дози.

СІЗЗС можуть викликати різні види сексуальної дисфункції, такі як аноргазмія, еректильна дисфункція та зниження лібідо^[8]. Статеві дисфункції виявляються у 30–50 % пацієнтів, які отримують СІЗЗС^[4] (за іншими даними — 25-73 %^[72]), і є найбільш поширеною причиною відмови від прийому цих препаратів^[73]. У багатьох людей сексуальні функції відновлюються після відміни антидепресантів, однак у деяких пацієнтів сексуальні побічні ефекти зберігаються на невизначений термін після припинення прийому препарату^[74].

Пароксетин викликає статистично більш значимий рівень сексуальної дисфункції, ніж інші антидепресанти цієї групи^[73]. Найрідше викликає сексуальну дисфункцію флувоксамін^[9].

Затримка оргазму^[73][75] або відсутність оргазму^[75] — це переважаючий сексуальний побічний ефект у СІЗЗС^[73][75]. Наступна за частотою сексуальна дисфункція — зниження лібідо; найменш поширені при лікуванні цими препаратами скарги на порушення ерекції і зниження чутливості статевих органів. Крім того, можливі й інші сексуальні побічні дії: зниження сексуального потягу, прискорений оргазм, збільшення тривалості ерекції та ін.^[73]

Сексуальні побічні ефекти СІЗЗС залежать від дози, більш високі дози викликають їх значно частіше^[73].

Існують різні підходи до вирішення цієї проблеми^[72] :

З іншого боку, ефект СІЗЗС, що полягає в уповільненні сексуального збудження, може використовуватися при лікуванні передчасної еякуляції^[81].

Кілька досліджень показали, що використання СІЗЗС пов'язане з більш високим ризиком суїцидальної поведінки у дітей та підлітків^{[82][83][84][85][86]}, а також, ймовірно, у молодих дорослих^[85]. Наприклад, в 2004 році Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів США (англ. Food and Drug Administration, FDA, USFDA) проаналізувало клінічні дослідження на дітях з великим депресивним розладом і виявило статистично значуще збільшення ризику «можливих суїцидальних думок і суїцидальної поведінки» у приблизно 80 % досліджуваних^[87].

Думка щодо того, чи можуть СІЗЗС підвищувати ризик самогубства у дорослих пацієнтів, є дискусійною. Відомості щодо цього суперечливі^{[88][89][90][91][92]}. Наприклад, в 2005 році був проведений мета-аналіз 702 рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), куди увійшло понад 87 000 пацієнтів (Fergusson і співавт.); цей аналіз показав значне підвищення ризику суїцидальних спроб — але незавершених суїцидів — при прийомі СІЗЗС у порівнянні з плацебо^[93]. З іншого боку, автори мета-аналізу 277 РКД, в який увійшли 40 000 пацієнтів (Gunnell і співавт.), не виявили жодних доказів на користь підвищення ризику суїцидів при прийомі СІЗЗС^{[1] :112} .

Мета-аналіз 342 РКД за участю більше 99 000 пацієнтів (Stone і співавт.) показав, що використання антидепресантів пов'язане з підвищеним ризиком суїцидальної поведінки у дітей, підлітків і молодих дорослих^[51]. За результатами проведеного в 2006 році Управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів США аналізу 372 плацебо-контрольованих випробувань СІЗЗС і схожих з ними препаратів, які охопили близько 100 000 пацієнтів, приблизно до 40-річного віку ці ліки стимулюють суїцидальну поведінку, а у пацієнтів в більш старшому віці цей показник падає^[94].

Фахівцями наголошується, що СІЗЗС, як і трициклічні антидепресанти, можуть привести до виникнення або посилення суїцидальних думок і суїцидальних спроб на ранніх стадіях лікування; ймовірно, в зв'язку з тим, що на початку лікування представники цієї групи препаратів здатні викликати збудження і активацію^{[1] :113} . На фоні затримки помітного покращення від початку прийому антидепресантів настрій залишається зниженим, при цьому спостерігаються чітко виражені почуття провини і безнадійності, проте енергійність і мотивація поліпшуються, що й може призвести до посилення суїцидальних тенденцій. Схожа ситуація може виникати у пацієнтів, у яких розвинулися акатизія або тривога, викликані прийомом деяких СІЗЗС^[95].

Акатизія, яка може виникнути в результаті побічної дії СІЗЗС, здатна сама по собі обумовлювати підвищений ризик самогубства внаслідок сполучених з нею таких, що тяжче переносяться дискомфорту і занепокоєння, ажитації та імпульсивності^[96].

Варто зазначити, що при наявності у пацієнта суїцидальних думок застосовувати антидепресанти зі стимулюючим ефектом вкрай небажано, так як стимулюючі препарати, активуючи насамперед психомоторну сферу, можуть сприяти реалізації суїцидальних намірів. Тому бажано застосовувати антидепресанти з седативним ефектом^[97]. З препаратів групи СІЗЗС до стимулюючих антидепресантів відносять флуоксетин^[3]. Циталопрам деякі автори відносять до антидепресантів збалансованого дії^[3], інші — до антидепресантів-стимуляторів^[6][98]. Не існує єдиної думки, до якої з цих груп відносити пароксетин^[27][98][99].

Стимулююча (як і седативна) дія антидепресантів починає проявлятися в перші ж тижні прийому, на відміну від терапевтичної^[3]. Збудження та безсоння, які можуть виникнути при прийомі СІЗЗС внаслідок стимулюючого ефекту, можна усунути шляхом призначення транквілізатора без скасування антидепресанта^[40].

Загалом ризик суїциду при призначенні СІЗЗС нижче, ніж при призначенні трициклічних антидепресантів^{[1] :113—114[100]}. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну менш небезпечні при передозуванні в плані суїцидальних намірів у порівнянні зі старими антидепресантами (ТЦА, інгібіторами МАО)^[9][101]. Смертельні результати при передозуванні частіше відмічалися при комбінованому застосуванні СІЗЗС з іншими препаратами, особливо з трициклічними антидепресантами^[9].

Іноді відзначається, що СІЗЗС можуть викликати збудження і суїцидальну поведінку навіть у здорових добровольців^[102].

Прийом антидепресантів СІЗЗС може призводити до виникнення маніакального стану^{[46][59][103][104]}. Ризик розвитку манії особливо характерний для флуоксетину, в меншій мірі — для пароксетину, однак у пароксетину цей ризик все ж вище, ніж у інших представників групи СІЗЗС^[31][47][59].

Загалом ризик інверсії афекту (розвитку манії або гіпоманії) характерний для антидепресантів різних груп^[103]. Але у пацієнтів з уніполярною депресією інверсія афекту відбувається рідко, на відміну від пацієнтів з біполярним афективним розладом, особливо I типу (при біполярному розладі II типу ризик цього побічного ефекту проміжний)^[104]. У пацієнтів з біполярним афективним розладом антидепресанти можуть, крім того, викликати швидку циклічність^[78], змішані стани, негативно впливати на перебіг хвороби загалом^{[105] :320} .

Трициклічні антидепресанти при біполярному афективному розладі індукують манію або гіпоманію набагато частіше, ніж антидепресанти групи СІЗЗС. Застосування СІЗЗС пов'язане з низьким ризиком інверсії афекту, якому легко можна запобігти нормотиміками^[106] (антидепресанти в якості монотерапії застосовувати у пацієнтів з біполярним розладом не рекомендується, вони можуть використовуватися тільки як доповнення до нормотиміків^[107]).

Частота випадків інверсії афекту щодо антидепресантів різних груп в наукових публікаціях різниться, але все ж описане триразове перевищення частоти зміни фаз при застосуванні трициклічних антидепресантів в порівнянні з СІЗЗС^{[1] :22} .

Переважна кількість фахівців сходяться на тому, що трициклічні антидепресанти при біполярному розладі слід призначати тільки у разі значної тяжкості депресивних розладів коротким курсом (і неодмінно в комбінації з літієм або іншими нормотиміками). Перевагу слід віддавати антидепресантам з групи СІЗЗС або бупропіону.^[108]

З іншого боку, існують дослідження, які показують, що у пацієнтів з уніполярною депресією, на відміну від біполярної, СІЗЗС викликають перехід в манію або гіпоманію дещо частіше, ніж трициклічні антидепресанти^[108].

За деякими даними, діти і підлітки особливо схильні до розвитку манії, індукованої СІЗЗС^[109].

У рідкісних випадках інверсія афекту може виникати як наслідок скасування антидепресанту. Найчастіше виникнення манії при цьому відзначалося внаслідок скасування трициклічних антидепресантів (у пацієнтів, які потерпають від уніполярної депресії) та внаслідок скасування СІЗЗС (у пацієнтів, які потерпають від біполярної депресії)^[110].

Ризик синдрому відміни характерний для антидепресантів різних груп (СІЗЗС, інгібітори МАО, трициклічні антидепресанти) і може включати в себе як соматичну, так і психічну симптоматику^[111]. Синдром відміни СІЗЗС може виникнути в перші кілька днів після відміни препарату і спонтанно проходить протягом декількох тижнів^{[112][113][114]}.

Для СІЗЗС з коротким періодом напіввиведення (пароксетин та ін.), характерний розвиток більш важкого синдрому відміни, ніж для СІЗЗС з тривалим періодом напіввиведення (флуоксетин та ін.). У пацієнтів, які отримували СІЗЗС з тривалим періодом напіввиведення, розвиток реакцій відміни може бути відстроченим^[115].

Скасування пароксетину найбільш часто призводить до цього синдрому в порівнянні з іншими СІЗЗС.^[112][116] Скасування флувоксаміну також нерідко викликає цей синдром; значно рідше його викликає скасування флуоксетину або сертраліну.^[117]

Синдром відміни СІЗЗС в тих чи інших випадках може включати в себе такі симптоми, як запаморочення, втома, слабкість, головний біль, біль у м'язах, парестезії, нудота^[112], блювання, діарея, зорові порушення, безсоння, тремор, нестійкість ходи, дратівливість^[116], астенія^[118], тривожність, апатія, нічні кошмари^[115], нервозність, ажитація^[119], коливання настрою, рухові порушення^[114], манія або гіпоманія, панічні атаки, грипоподібні симптоми, аритмії^[111]. Варто відзначити, що відмінності в проявах синдрому відміни між пацієнтами, що страждають депресією, і пацієнтами, що страждають тривожними розладами, відсутні^[120].

При виникненні важких проявів синдрому відміни рекомендується відновити прийом антидепресанту з подальшим поступовим зниженням дозування в залежності від переносимості^[112].

Для профілактики синдрому відміни (а також для попередження рецидиву депресії) бажано скасовувати антидепресанти поступово, з послідовним зниженням дози протягом як мінімум 4 тижнів. При виникненні синдрому відміни або в разі, якщо препарат приймався протягом 1 року або більше, період зниження дозувань повинен бути більш тривалим^[3].

Застосування СІЗЗС під час вагітності (як і трициклічних антидепресантів) може призводити до синдрому відміни у новонароджених; частота виникнення синдрому в цих випадках невідома^[121].

У 2012 році в журналі "Addiction"^[en] була опублікована стаття, в якій заявлялося про подібність синдрому відміни СІЗЗС і синдрому відміни бензодіазепінів; на думку авторів статті, було б невірно говорити про ці реакції як про складову лише синдрому залежності від бензодіазепінів, а не від антидепресантів групи СІЗЗС^[122].

Взаємодії з іншими ліками при прийомі СІЗЗС пов'язані з їхньою здатністю впливати на ізоферменти цитохромуР450. Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами — один з головних чинників ризику небажаних ефектів антидепресантів цієї групи. Високий ризик лікарських взаємодій існує при прийомі флуоксетина, що взаємодіє з чотирма видами ізоферментів цитохрому Р450 — 2 D62, C9 / 10, 2 C19 і 3 A3 / 4 — і флувоксаміну, що взаємодіє з ізоферментами 1 A2, 2 C19 і 3 A3 / 4^[40]. Потужним інгібітором ферментів печінки є пароксетин. Сертралін менш проблемний в цьому відношенні, хоча його вплив на інгібування ферментів залежить від дози; циталопрам і есциталопрам порівняно безпечні^[2].

СІЗЗС не слід комбінувати з інгібіторами МАО, так як це може викликати тяжкий серотоніновий синдром^[123].

При призначенні СІЗЗС сумісно з ТЦА останні необхідно застосовувати в менших дозах і стежити за їхнім рівнем у плазмі крові, оскільки таке поєднання може призвести до підвищення рівня ТЦА в крові і до підвищеного ризику токсичності^[78].

Одночасне застосування СІЗЗС і солей літію підсилює серотонінергічні ефекти антидепресантів, а також підсилює побічні ефекти солей літію і змінює їхні концентрації в крові^[124].

СІЗЗС можуть посилювати екстрапірамідні побічні ефекти типових нейролептиків. Флуоксетин і пароксетин з більшою ймовірністю, ніж інші СІЗЗС, викликають підвищення рівня типових нейролептиків в крові і, відповідно, підсилюють їхні побічні ефекти або токсичність^[78]. Концентрація в крові багатьох атипових нейролептиків при прийомі СІЗЗС теж підвищується^[29].

Циметидин може призводити до пригнічення метаболізму СІЗЗС, підвищення їхньої концентрації в крові з посиленням їхньої основної дії та побічних ефектів^[124].

СІЗЗС підвищують концентрацію бензодіазепінів в плазмі крові^[78].

Варфарин у поєднанні з СІЗЗС призводить до збільшення протромбінового часу та підвищення кровоточивості^[124].

При одночасному прийомі з СІЗЗС аспірину чи інших нестероїдних протизапальних препаратів^[9], а також антикоагулянтів і антиагрегантів^[53] підвищується ризик шлунково-кишкових кровотеч^[9][53]. Знеболюючі групи нестероїдних протизапальних препаратів (аспірин, ібупрофен, напроксен) можуть знижувати ефективність СІЗЗС^[125][126] :

У поєднанні з алкоголем або седативними, снодійними препаратами СІЗЗС призводять до посилення пригнічуючого впливу седативних та снодійних засобів і алкоголю на ЦНС з розвитком небажаних ефектів^[124].

Рідкісний, проте потенційно смертельно небезпечний побічний ефект антидепресантів, який може виникати при комбінованому прийомі СІЗЗС з деякими іншими препаратами, які впливають на рівень серотоніну в ЦНС (особливо антидепресантами з серотонінергічною дією). Ризик розвитку серотонінового синдрому найбільш високий при одночасному застосуванні СІЗЗС і інгібіторів МАО^[123].

До клінічних проявів серотонінового синдрому відносять симптоми трьох груп: психічні, вегетативні і нервово-м'язові порушення^[9]. Можуть розвиватися ажитація, тривога, маніакальний синдром^[9], гіпоманія, підвищена сприйнятливість, дисфорія, безсоння^{[131] :72}, галюцинації, делірій, сплутаність свідомості, мутизм, кома^[9]. До симптомів вегетативної дисфункції належать болі в животі, пронос, підвищення температури тіла (від 37-38 °C до 42 °C і вище), головні болі, сльозотеча, розширені зіниці, прискорене серцебиття, прискорене дихання, коливання артеріального тиску, нудота^[9], блювання, посилення кишкових шумів, слинотеча, припливи^{[131] :73} , озноб, підвищене потовиділення^[132]. До нервово-м'язових порушень належать акатизія, припадки, гіперрефлексія, порушення координації, миоклонус, окулогірні кризи, опістотонус, парестезії, мышечная ригидность , тремор^[9], тризм, іноді дизартрія. Найтиповішими і яскравими проявами серотонінового синдрому вважаються клонус і гіперрефлексія^{[131] :72} .

Важкими ускладненнями серотонінового синдрому є серцево-судинні порушення^[123], ДВС-синдром, рабдоміоліз, міоглобінурія, ниркова, печінкова і мультиорганна недостатність, метаболічний ацидоз^[9], гіперкаліємія, респіраторний дистрес-синдром дорослих, аспіраційна пневмонія, недостатність кровообігу, інсульт^{[131] :76—77} , лейкопенія, тромбоцитопенія, тоніко-клонічні судоми^[42].

Крім поєднання з СІЗЗС інгібіторів МАО, до серотонінового синдрому може призвести поєднання з СІЗЗС наступних препаратів:

• трициклічні антидепресанти^{[131] :68} (кломіпрамін, амітриптилін^[9]), тразодон, нефазодон^[en] , буспирон^[9], венлафаксин, міртазапін^{[131] :67}
• S-аденозилметионін (SAM, гептрал), 5-гідрокситриптофан (5-HTP, препарати триптофану) — непсихотропні засоби, які забезпечують антидепресивний ефект^[133]
• рослинні антидепресивні засоби, що містять звіробій^[1]
• нормотиміки: карбамазепін, літій^[123]
• атипові антипсихотики: рисперидон, кветіапін, оланзапін, зипразидон^{[131] :67}
• леводопа^[9]
• препарати проти мігрені^[9]
• опіоїдні анальгетики^[29] (зокрема, трамадол^[123], меперидин^[28])
• протизастудні засоби, що містять декстрометорфан^[123]
• інгібітори кальциневрину^{[131] :67}
• ліки, що впливають на метаболізм СІЗЗС (ті, що інгібують CYP2D6 і CYP3A4 ізоформи цитохромуР450)^[134]

Існують окремі повідомлення про виникнення серотонінового синдрому при монотерапії СІЗЗС на початку курсу лікування, при різкому підвищенні дози або при інтоксикації цим препаратом^[9]. Причиною серотонінового синдрому може стати навіть одинична терапевтична доза СІЗЗС^{[131] :66}.

Для профілактики серотонінового синдрому необхідно обмежувати використання серотонінергічних препаратів в комбінованій терапії^[123]. Між відміною СІЗЗС і призначенням інших серотонінергічних засобів слід витримувати проміжок в два тижні^[135], так само як і між скасуванням флуоксетина і призначенням інших СІЗЗС^[123]. Проміжок не менше п'яти тижнів необхідний між скасуванням флуоксетина і призначенням незворотного ІМАО, для літніх пацієнтів — не менше восьми^[123]. При переведенні з необоротних ІМАО на СІЗЗС слід витримувати перерву в чотири тижні; а при переведенні з моклобеміду на СІЗЗС досить 24 годин^[123].

При виникненні серотонінового синдрому першим і основним заходом є скасування всіх серотонінергічних засобів^[136], що у більшості пацієнтів призводить до швидкого зменшення симптомів протягом 6-12 годин і до їхнього повного зникнення протягом доби^[9]. Іншими важливими заходами є симптоматична терапія і індивідуальний догляд^[132]. Лікування пацієнтів з серотоніновим синдромом має здійснюватися стаціонарно у відділенні реанімації або інтенсивної терапії за участю терапевтів та токсикологів. При цьому потрібний моніторинг основних функцій організму^{[131] :81—82} . У важких випадках — призначення антагоністів серотоніну (ципрогептадин, метісергід)^[132] ; дезінтоксикаційна терапія та інші заходи, спрямовані на підтримку життєво важливих функцій^[123] : зниження температури тіла, штучна вентиляція легенів^[136], зниження артеріального тиску при гіпертензії^[134], паралізація за допомогою недеполяризуючих міорелаксантів^{[131] :84} та ін.

СІЗЗС з обережністю застосовують у пацієнтів, хворих на епілепсію (необхідний ретельний контроль; при розвитку нападів препарат відміняють), при одночасному проведенні електросудомної терапії (затягування нападів описано на тлі прийому флуоксетину), при серцево-судинних захворюваннях, при грудному вигодовуванні (призначати лише в тому випадку, якщо для цього є чіткі показання: відзначалися випадки несприятливих реакцій у немовлят^[9]) та при вагітності^[3].

Слід враховувати, що застосування СІЗЗС пов'язане з підвищеним ризиком кровотеч (особливо у осіб похилого віку, які приймають інші препарати, які руйнують слизову оболонку кишечника чи порушують згортання крові). Зокрема, необхідно розглянути призначення гастропротективних препаратів у людей похилого віку, які використовують нестероїдні протизапальні засоби або аспірин^[2]. З обережністю призначають СІЗЗС пацієнтам, яким плануються хірургічні операції, а також пацієнтам з порушеним гемостазом^[29].

Антидепресанти групи СІЗЗС, хоч і незначно, але можуть впливати на концентрацію уваги і координацію (наприклад, при керуванні автомобілем)^[3].

Маніакальні стани, підвищена чутливість до препарату, супутнє лікування інгібіторами МАО^[3], епілепсія, вагітність і годування грудьми^[118]. Флуоксетин небажано застосовувати також при наявності в анамнезі манії, індукованої антидепресантами^[137].

Флуоксетин протипоказаний при тяжкій нирковій недостатності, пароксетин і циталопрам при тяжкій нирковій недостатності можна застосовувати тільки в менших дозах. При захворюваннях печінки не слід застосовувати сертралін, а флуоксетин і циталопрам допустимо використовувати лише в менших дозах^[47].

Пароксетин протипоказаний при нападах глаукоми^[27].

У пацієнтів, для яких характерний підвищений ризик шлунково-кишкових кровотеч на тлі прийому СІЗЗС (похилий вік або шлунково-кишкові кровотечі в анамнезі), необхідно уникати використання циталопраму^[40].

СІЗЗС не можна застосовувати при отруєннях алкоголем, психотропними засобами та іншими ліками^[7].

Хоча багато дослідників вважають серотонінову гіпотезу вірною, вона часто піддається критиці: заявляється, що строгих наукових підтверджень цієї гіпотези немає. Як стверджують критики, сучасні дослідження нейронауки не дали можливості підтвердити припущення, згідно з якими в основі депресії лежить дефіцит серотоніну в ЦНС. Не підлягає сумніву, що антидепресанти групи СІЗЗС інгібують зворотне захоплення серотоніну, однак значення цього факту в поліпшенні психічного стану пацієнтів береться під сумнів. Проте теза, згідно з якою СІЗЗС виправляють нейрохімічний дисбаланс, як і раніше широко використовується виробниками в їхній рекламі та справляє сильний вплив на споживача^[138].

У той час як в ЗМІ широко поширене твердження, що депресію викликає дефіцит серотоніну^[139], автори академічних робіт про психіатрію ставляться до цього твердження набагато більш скептично^{[139][140]:182}.

Дані деяких клінічних досліджень показують зв'язок між прийомом пароксетину, флуоксетину, сертраліну і виникненням ворожості, агресивними діями, суїцидальними вчинками^[141]. Ризики самогубства і схильності до самогубства при використанні СІЗЗС значно вище, ніж повідомляють фармацевтичні компанії. Експерти FDA і незалежні дослідники виявили, що великі фармкомпанії приховують випадки суїцидальних думок і вчинків — зокрема, позначаючи їх як «емоційну лабільність». Крім того, щонайменше три компанії: GlaxoSmithKline, Eli Lilly and Company і Pfizer — додавали в результатах клінічних досліджень випадки самогубств і спроб самогубства в групу плацебо, якщо вони відбувалися до того, як пацієнти були рандомізовані по групах. Часто не реєструються події, пов'язані з суїцидальними намірами, викликаними препаратом, якщо вони сталися незабаром після скасування СІЗЗС; нарешті, дані про багато досліджень, які показали небажані результати, повністю приховують^[142].

Широку популярність в США отримали випадки суїциду та інших видів агресивної поведінки на тлі прийому флуоксетину (прозаку) і судові позови до фармакологічної компанії Eli Lilly and Company з цього приводу. Загалом проти Eli Lilly було подано 70 позовів. У всіх випадках стверджувалося, що до початку прийому цього препарату пацієнти не відчували потягу до самогубства^[143]. Внутрішні документи компанії свідчать, що Eli Lilly тривалий час приховувала інформацію про самогубства внаслідок прийому прозаку при клінічних випробуваннях і пояснювала це передозуванням препарату або проявом депресії^[139]. До 2000 року сума компенсацій у зв'язку з прозаком досягла $ 50 млн^[144].

За даними ВООЗ, у пацієнтів, що приймають пароксетин, є найбільш важкі в порівнянні з пацієнтами, які приймали будь-які інші антидепресанти, проблеми відміни. GlaxoSmithKline — компанія, яка виробляє пароксетин, — тривалий час заперечувала проблему звикання до цього препарату. У 2002 році FDA опублікувала попередження, а Міжнародна федерація асоціацій фармацевтичних виробників оголосила по американському телебаченню про те, що компанія GlaxoSmithKline винна у введенні громадськості в оману щодо пароксетину^[142].

У матеріалах BBC (2002 рік) стверджувалося, що прийом сероксату (пароксетину) може призводити до сильного занепокоєння, актів агресії, до самоушкодження і самогубства, викликати залежність і важкий синдром відміни. Зокрема, за результатами судового засідання в американському штаті Вайомінг було визнано, що сероксат став основною причиною смерті чотирьох людей (вбивство Дональдом Шелом трьох членів своєї сім'ї та його самогубства). Показання на суді давав відомий психіатр Девід Хілі^[145].

Як зазначалося в програмі BBC, синдром відміни пароксетину може бути настільки стійким, що поступове зниження дози може здійснюватися надзвичайно повільно. Було виявлено, що за результатами власних досліджень компанії GlaxoSmithKline синдром відміни виникав у більшості здорових добровольців^[145], які приймали пароксетин.

Після програми BBC про пароксетин творці програми отримали 1374 листів від глядачів, в основному пацієнтів. У багатьох з них йшлося про акти насильства або самоушкодження, що виникли на початку лікування цим препаратом або безпосередньо після підвищення його дози. Як відзначають Девід Хілі, A. Herxheimer, D.B. Menkes (2006), ці дані не можна вважати лише окремими повідомленнями, так як аналіз чітко вказує на зв'язок цих дій з дозуванням; крім того, самозвіти про акти насильства надавалися пацієнтами, раніше не схильними до агресивних дій; ці дані також узгоджуються з аналізом звітів, що стосуються актів насильства під час прийому пароксетину, наданих британській організації MHRA (The Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency) лікарями з 1991 по 2002 рік^[141].

Загалом проти компанії було висунуто кілька десятків позовів. Юристам постраждалих сторін вдалося отримати доступ до внутрішньої документації компанії і зробити на підставі її вивчення висновок, що GlaxoSmithKline ще у 1989 році мала відомості про восьмикратне підвищення ризику самогубства при прийомі її препаратів^[146].

У своїй статті, опублікованій в журналі BMJ в 2015 році, Девід Хілі називає серотонінову гіпотезу «міфом», що поширився в суспільстві завдяки активному прагненню фармацевтичних компаній та психіатрів просувати на ринок антидепресанти групи СІЗЗС, терапевтичний ефект яких насправді не доведений. Хілі зазначає, що СІЗЗС неефективні при важких суїцидальних депресіях, для яких характерний, мабуть, надлишок кортизолу, а не брак серотоніну^[147].

Публікація Хілі викликала ряд заперечень — зокрема, в тому ж журналі була надрукована стаття Олександра Ленгфорда, в якій говорилося, що психіатри не є ледачими редукціоністами, якими має намір подати їх Хілі: вони чудово усвідомлюють, що механізми дії антидепресантів не до кінця відомі, але, проте, антидепресанти працюють, і механізм їхньої дії може бути різноманітний. Ленгфорд підкреслює, що антидепресанти СІЗЗС стали так поширені в клінічній практиці не через передбачувану змову лікарів і фармацевтів, а через кращий (у порівнянні з ТЦА) профіль побічних ефектів і низьку токсичність при передозуванні^[148].

Систематизований огляд 29 опублікованих і 11 неопублікованих клінічних досліджень (автори огляду — C. Barbui, T. Furukawa, A. Cipriani, 2008) показав, що пароксетин не перевищує плацебо щодо загальної ефективності і переносимості лікування. Дані результати не були спотворені вибірковим відбором опублікованих досліджень^[149].

За даними опублікованого в журналі Lancet мета-аналізу досліджень, в яких оцінювалося застосування СІЗЗС у дітей і підлітків у віці від 5 до 18 років (автори мета-аналізу — C.J. Whittington, T. Kendall, P. Fonagy та ін., 2004), при обліку неопублікованих досліджень сприятливий профіль ризик-користь змінився для деяких СІЗЗС на несприятливий^[150].

У 2008 році було проведено аналіз (Turner і співавтори) як опублікованих, так і неопублікованих досліджень щодо дії 12 антидепресантів; дані цих досліджень були надані авторам аналізу Управлінням із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів (Food and Drug Administration — FDA)^[151]. У число цих 12 антидепресантів увійшли в тому числі препарати групи СІЗЗС: циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, пароксетин і сертралін^[152]. Було виявлено, що 94 % досліджень з тих, що публікувалися раніше показали перевагу антидепресантів в порівнянні з плацебо; однак, розглянувши результати як опублікованих, так і неопублікованих досліджень, Turner із співавторами виявили, що лише близько 51 % з них демонструють перевагу в порівнянні з плацебо. З 74 розглянутих досліджень тільки 38 мали позитивні результати, і майже всі вони були опубліковані. Дослідження ж з негативними або сумнівними результатами виявилися переважно або не опублікованими (22 дослідження), або опублікованими з спотворенням результатів, в результаті чого вони поставали як позитивні (11 досліджень)^[151].

У книзі відомого американського психолога Ірвінга Кірша «Нові ліки імператора: Руйнування міфу про антидепресанти» (The Emperor's New Drugs: Exploding the Antidepressant Myth by Irving Kirsch) описані результати огляду досліджень, дані яких були отримані з FDA, в тому числі досліджень, результати яких замовчувалися фармкомпаніями, оскільки ці результати були негативними^[153]. Кірш розглядав дані про клінічні випробування, які надавалися FDA для попереднього схвалення шести найбільш широко використовуваних антидепресантів, в тому числі представників групи СІЗЗС прозаку (флуоксетин), паксилу (пароксетину), золофту (сертраліну) і селекси (циталопрама). Загалом було 42 клінічних випробувань 6 препаратів. За даними Кірша, результати більшості з них виявилися негативними^[153].

Проаналізувавши ці дослідження, Кірш відзначав, що різниця між препаратами і плацебо в середньому становила лише 1,8 бала за шкалою Гамільтона — різниця хоч і значуща статистично, але безглузда клінічно; причому ці результати були майже однакові для всіх шести препаратів. Проте, оскільки дослідження з позитивними результатами широко публікувалися, а дослідження з негативними результатами ховалися, громадськість і медичні працівники прийшли до переконання, що ці препарати — це високоефективні антидепресанти^[153].

Згідно з даними мета-аналізу, проведеного Ірвінгом Кіршем і співавторами, різниця між антидепресантами і плацебо досягала клінічного значення лише при дуже тяжкій депресії^[14] (при більш ніж 28 балах за шкалою Гамільтона). У мета-аналіз увійшли дані щодо чотирьох антидепресантів, надані FDA, включаючи флуоксетин і пароксетин^[152].

Кірш звернув увагу і на той факт, що деякі препарати, які не є антидепресантами (опіати, седативні засоби, стимулятори, рослинні лікарські засоби та ін.), надають при депресії таку ж дію, як і антидепресанти. Виявивши, що майже будь-яка таблетка з побічними ефектами була трохи більш ефективною при лікуванні депресії, ніж інертне плацебо, Кірш висунув гіпотезу, що наявність побічних ефектів дозволяла пацієнтам, які брали участь в дослідженнях, здогадатися, що вони отримують активне лікування, а не плацебо, і цей здогад, як підтвердили інтерв'ю з пацієнтами і лікарями, в деяких випадках призводив до поліпшення стану. Мабуть, причина того факту, що антидепресанти, схоже, працюють краще при купіруванні тяжкої депресії, ніж в менш тяжких випадках, полягає в тому, що пацієнти з тяжкими симптомами, швидше за все, отримують більш високі дози і, відповідно, відчувають більше побічних ефектів^[153].

Результати проведеного Кіршем мета-аналізу викликали широкий резонанс і обговорювалися як в наукових журналах, так і в популярних засобах масової інформації^[18].

В іншому аспекті, ніж І. Кірш, підходить до критики застосування антидепресантів відомий журналіст Роберт Уитакер^[en] , автор книги «Анатомія епідемії: стимулятори, психотропні препарати і неймовірний бум психічних розладів у США», що отримала в 2011 році премію Ассоциации журналистских и издательских расследований^[en] за краще журналістське розслідування 2010 року (як відзначили представники Асоціації, «ця книга являє собою глибокий аналіз медичних і наукових публікацій, багатий переконливими лаконічними прикладами»)^[154]. За твердженням Вітакера, саме застосування психотропних препаратів призводить до того, що у пацієнтів з діагнозами депресії, шизофренії та іншими психічними розладами починає розвиватися «хімічний дисбаланс»^[153].

Вітакер зазначає, що кількість непрацездатних пацієнтів з психічними розладами значно зросла з середини 1950-х років — з того часу, коли почали застосовуватися психотропні препарати, — і психічні захворювання стали часто купірувати хронічний перебіг. Причина цього, на думку Вітакера, знаходиться у впливі препаратів на нейромедіатори: зокрема, коли антидепресанти групи СІЗЗС збільшують рівень вмісту серотоніну в синапсах, це викликає компенсаторні зміни (за принципом негативного зворотного зв'язку). У відповідь на високий рівень вмісту серотоніну нейрони, що його виділяють (пресинаптичні нейрони) починають виділяти його менше, а постсинаптичні нейрони стають нечутливими до нього^[153].

Після кількох тижнів приймання психотропних препаратів компенсаторні зусилля мозку стають безрезультатними, і виникають побічні ефекти, які відображають механізм дії препаратів. Наприклад, СІЗЗС можуть викликати епізоди манії через надлишок серотоніну. У міру появи побічних ефектів їх часто лікують іншими препаратами, і багатьом пацієнтам в кінцевому рахунку призначається коктейль з психотропних засобів, що прописуються для коктейлю з діагнозів (призначення «стабілізаторів настрою» при діагнозі «біполярний афективний розлад» та ін.)^[153].

В результаті при тривалому застосуванні психотропних засобів виникають довготривалі зміни в функціонуванні нейронів. Згідно Вітакера, зійти з прийому препаратів надзвичайно важко, оскільки, коли їх прийом припиняється, компенсаторні механізми залишаються без протидії. У разі, якщо припиняється прийом антидепресанту групи СІЗЗС, рівень вмісту серотоніну стрімко падає, оскільки пресинаптичні нейрони не виділяють його в нормальних кількостях, а постсинаптичні нейрони вже не володіють достатньою кількістю рецепторів до нього. (Аналогічним чином може піднятися рівень вмісту дофаміну, коли скасовуються антипсихотичні препарати.)^[153]

Всі ці фактори, як вважає Вітакер, призводять до ятрогенної (тобто ненавмисної медикаментозно обумовленої) епідемії дисфункції мозку^[153].

На початку 1990-х років відомий американський психіатр, автор багатьох наукових праць, книг і статей, видавець, член Американської психіатричної асоціації Пітер Бреггін припустив наявність проблем в дослідницькій методології селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Уже в 1991 році у своїй книзі «Моя відповідь прозаку» (англ. Talking Back to Prozac) він стверджував, що прийом прозаку викликає прояви насильства, суїцидальні думки і маніакальні стани. Бреггін розробляв цю тему в багатьох подальших книгах і статтях по відношенню до всіх нових антидепресантів. У 2005 році Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів США стало вимагати нанесення на упаковку антидепресантів СІЗЗС обрамленого застереження — попередження про зв'язок прийому препарату з суїцидальних поведінкою у дітей^[155]. Пізніше це попередження поширилося і на молодих повнолітніх (в США — від 18 до 21 року). Також, поряд зі згаданими чорними рамками, з'явилися нові попередження загального плану. У них були вказані багато інших негативних ефектів, вперше позначені Бреггіном в його книзі «Отруйна психіатрія» (англ. Toxic Psychiatry): Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів особливо відзначило викликані препаратами «ворожість», «дратівливість» і «маніакальні стани» . В 2006 році воно розповсюдило попередження на дорослих споживачів препарату пароксетину^[156]. Ці заходи Управління зробило тільки через 15 років після того, як Бреггін вперше написав на дану тему.

Бреггін також стверджував, що в дійсності антидепресанти не чинять терапевтичного ефекту і що враження, ніби вони працюють, створюється ефектом плацебо, а також в деяких випадках — тимчасовим полегшенням завдяки спричиненою ними ейфорією або емоційним сплощенням^[157].

На відміну від книги Бреггіна «Моя відповідь прозаку», яка після виходу була практично проігнорована пресою, книга «Бумеранг прозаку» (англ. Prozac Backlash), критична праця про СІЗЗС гарвардського психіатра Джозефа Гленмюллена, отримала широке висвітлення в засобах масової інформації^[158]. Бреггін висловив невдоволення з цього приводу у своїй наступній книзі «Книга фактів про антидепресанти» (The Antidepressant Fact Book):

Науковий аналіз, виконаний Гленмюлленом у 2000 році, щодо того, як СІЗЗС можуть викликати суїцидальні наміри, прояви насильства та інші поведінкові відхилення, в основному той же самий, що й аналіз в моїх попередніх докладних аналітичних дослідженнях ... сотнях моїх виступів в ЗМІ та в моїх показаннях свідків по судовим справам, до яких Гленмюллен також мав доступ. Крім того, Гленмюллен брав інтерв'ю в моєї дружини та співавтора моїх робіт Джинджери Бреггін з метою забезпечення матеріалу для своєї книги; ми вислали йому дослідні документи з наших зборів, які він не міг добути іншим способом. На наше розчарування, в своїй книзі Гленмюллен буквально виключає нашу участь, ніколи не згадуючи про моє авторство багатьох ідей, що ним просуваються та не визнаючи моїх результатів ... Проте його книга дуже корисна ... »[159]

Гленмюллен так і не відповів на претензії Бреггіна, що не завадило їм удвох виступати на щорічній конференції (в Квінсі, Нью-Йорк, в 2004 році) Міжнародного центру досліджень в психіатрії та психології. Бреггін як і раніше дає високі оцінки роботам Гленмюллена.

У 2002 році Бреггін був найнятий в якості експерта однією з тих, що вижили, жертвою масового вбивства в школі «Колумбайн» у справі проти виробників антидепресанту флувоксаміну (Лювокс). У своєму виступі Бреггін зазначив: «… Ерік Харріс [один з убивць] страждав від афективного розладу, викликаного прийомом психотропного препарату (конкретно — лювокса), з депресивними і маніакальними проявами, які досягли психотичного рівня з агресією і суїцидальними діями»^[160].

В ході посмертного аналізу, взятого у Еріка Харріса, в його крові було виявлено вміст флувоксаміну на терапевтичному рівні^[161]. Раніше Харріс також приймав інший прописаний йому лікарем антидепресант — сертралін (золофт). П. Бреггін стверджував, що один або обидва ці препарати могли викликати дії, вчинені Харрісом, і що побічні ефекти від цих препаратів включають підвищену агресивність, відсутність почуття каяття і жалю, деперсоналізацію і маніакальні стани^[162]. Згідно газети The Denver Post, суддя висловлював невдоволення висловлюваннями експертів^[163]. Зрештою позов був припинений з умовою, що виробники лювокса пожертвують 10 000 доларів США на користь Американського товариства боротьби з раком^[160].

Пол Ендрюс, еволюційний біолог з Університету Макмастера, в статті, написаній у співавторстві і опублікованій в журналі Frontiers in Psychology (2012), вказував, відзначаючи велику еволюційну значимість серотоніну і його роль в підтримці гомеостазу організму, що серотонін регулює багато життєво важливих процесів (ріст і загибель нейронів, активацію тромбоцитів і процес згортання крові, температуру організма, травлення і роботу кишечника, електролітний баланс, репродуктивну функцію та ін.) і що прийом антидепресантів може призводити до багатьох несприятливих наслідків для здоров'я, при цьому їх терапевтична ефективність в лікуванні депресії скромна. За твердженням П. Ендрюса, дослідження, які претендують на те, щоб довести, що антидепресанти сприяють нейрогенезу, сумнівні; навпаки, існують дані, що вони викликають апоптоз. При досить помірній ефективності антидепресанти в разі довгострокового лікування підвищують сприйнятливість до депресії у пацієнтів внаслідок компенсаторних процесів, що відбуваються через тривалий вплив цих препаратів на рівень серотоніну^[51].

За даними, наведеними Полом Ендрюсом, тримісячний ризик рецидиву для пацієнтів, які приймали плацебо, склав лише 21,4 %, в той час як ризик після припинення прийому антидепресанту склав 43,3 % (для СІЗЗС), 47,7 % (для СІЗЗСН), 55,2 % (для трициклічних антидепресантів), 61,8 % (для флуоксетину) і 75,1 % (для ІМАО). Пол Ендрюс також вказує на дані проведеного у Великій Британії дослідження (Коупленд і співавт., 2011), в якому брали участь пацієнти старше 65 років (середній вік — 75 років): ризик смерті протягом року склав 7,04 % для осіб, які не приймали антидепресанти , 8,12 % — для осіб, які приймали антидепресанти групи ТЦА, 10,61 % — для осіб, які приймали СІЗЗС, 11,43 % — для тих, хто приймали інші антидепресанти^[51].

Пітер Гетше, один із засновників Кокранівської співпраці, професор дизайну і аналізу клінічних досліджень Копенгагенського університету, автор понад 70 статей в провідних медичних журналах, таких як, зокрема, British Medical Journal і The Lancet, стверджує, що проблема залежності від СІЗЗС не менш серйозна, ніж раніше — залежність від бензодіазепінів, а до них — від барбітуратів. Він згадує, що зниження прийому бензодіазепінів більш ніж на 50 % було компенсовано аналогічним збільшенням продажів СІЗЗС і що СІЗЗС використовуються майже для всіх тих же станів, що і бензодіазепіни: лікарям стало зручно заявляти, ніби багато симптомів, які раніше зараховували до проявів тривожних розладів, в дійсності є проявами депресії, і завдяки цьому рекомендувати СІЗЗС тим же пацієнтам. В результаті мільйони пацієнтів стали залежні від препаратів цієї групи. На думку Гетше симптоми, що виникають при раптовій відміні СІЗЗС, найчастіше є симптоми не рецидиву депресії, а абстиненції. Він звинувачує фармкомпанії в наполегливому замовчуванні фактів залежності від СІЗЗС, в тому числі ігноруванні найбільш ранніх досліджень, які показали, що навіть здорові добровольці стають залежними лише після кількох тижнів прийому цих препаратах^[142].

Гетше звинувачує також Британський лікарський регулятор у спотворенні даних про реакції відміни СІЗЗС: аналіз повідомлень про несприятливі події, проведений незалежними дослідниками, показав, що симптоми відміни були класифіковані як помірні в 60 % випадків і як тяжкі в 20 % випадків тим же Британським регулятором, який оголосив громадськості, що вони легкі. До 2003 року Британський лікарський регулятор стверджував, що СІЗЗС не викликають залежності, але в тому ж році ВООЗ опублікувала доповідь, де зазначалося, що три препарати групи СІЗЗС (флуоксетин, пароксетин і сертралін) входять в топ-30 ліків з найвищим потенціалом лікарської залежності, про який коли-небудь повідомлялося^[142].

Ретельно контрольоване когортне дослідження пацієнтів, які страждають від депресії (автори публікації — C. Coupland, P. Dhiman, R. Morriss і ін., BMJ), у віці старше 65 років показало, що СІЗЗС частіше призводять до негативних наслідків (у тому числі до підвищеної смертності), ніж більш ранні антидепресанти або відсутність лікування^[142].

• Серотонінова гіпотеза депресії
• Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну