Хлорпротиксен

Хлорпротиксен
Систематизована назва за IUPAC
(Z)-3-(2-chlorothioxanthen-9-ylidene)-N,N-dimethyl-propan-1-amine
Класифікація
ATC-код N05AF03
PubChem 667467
CAS 113-59-7
DrugBank DB01239
Хімічна структура
Формула C18H18ClNS
Мол. маса 315,861 г/моль г/моль
Фармакокінетика
Біодоступність 12% (діапазон 5-32%)
Метаболізм Печінка
Період напіввиведення 8-12 год
Екскреція З калом і сечею
Реєстрація лікарського засобу в Україні
Назва, фірма-виробник, країна, номер реєстрації, дата ТРУКСАЛ, "Х.Лундбек А/С", Данія
UA/2208/01/01
27.02.2020 - необмежений

Хлорпротиксен — типовий антипсихотичний засіб групи тіоксантену. В Україні продається під торговою назвою «Труксал».

Медичне використання

[ред. | ред. код]

Основними показаннями для призначення хлорпротиксену є психотичні розлади (наприклад, шизофренія) та гострі маніакальні епізоди, що виникають як частина біполярних розладів.

Серед інших показань — перед- та післяопераційні стани з тривогою та безсонням, сильною нудотою/блюванням (у госпіталізованих пацієнтів), полегшення тривоги та збудження внаслідок застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну для лікування депресії. Може використовуватися не за призначенням для полегшення абстинентного синдрому при відмові від алкоголю та опіоїдів. З обережністю може використовуватися в педіатрії для лікування непсихотичної дратівливості, агресії та безсоння.

Внутрішній антидепресивний ефект хлорпротиксену обговорювався, але не був доведений. Так само неясно, чи справді хлорпротиксен має (внутрішню) знеболювальну дію. Однак хлорпротиксен можна використовувати як супутнє лікування при сильному хронічному болю. Також, як і більшість нейролептиків, хлорпротіксен має протиблювотну дію.

Терапевтична концентрація хлорпротиксену в крові варіює від 0,02 до 0,3 мг/л, концентрація 0,4 мг/л та вище є токсичною. Дози починаючи від 0,8 мг/л та вище зазвичай є летальними[1].

Побічні ефекти

[ред. | ред. код]

Хлорпротиксен має сильну седативну дію з високою частотою антихолінергічних побічних ефектів. Побічні ефекти, що виникають (сухість у роті, масивна артеріальна гіпотензія та тахікардія, гіпергідроз, значне збільшення ваги тощо), як правило, не дозволяють застосовувати повну ефективну дозу для ремісії психотичних розладів. Тому потрібне одночасне лікування іншим, більш потужним антипсихотичним засобом.

Хлорпротиксен структурно споріднений до хлорпромазину, з яким він має однакові побічні ефекти. Алергічні реакції та пошкодження печінки, судячи з усього, трапляються з помітно меншою частотою. Люди похилого віку особливо чутливі до антихолінергічних побічних ефектів хлорпротиксену (осадження вузькокутової глаукоми, виражені закрепи, труднощі при сечовипусканні, сплутаність свідомості та делірійні стани). У пацієнтів >60 років дози повинні бути особливо низькими.

Ранні та пізні екстрапірамідні побічні ефекти можуть виникати, але вони відзначаються з низькою частотою (одне дослідження з великою кількістю учасників показало загальну кількість лише 1 %).

Передозування

[ред. | ред. код]

Симптомами передозування можуть бути сплутаність свідомості, гіпотензія і тахікардія. Було зареєстровано кілька летальних випадків з концентраціями в посмертній крові в діапазоні від 0,1 до 7,0 мг/л порівняно з нетоксичними рівнями в посмертній крові, які можуть поширюватися до 0,4 мг/кг.[2]

Взаємодії

[ред. | ред. код]

Хлорпротиксен може підвищувати рівень літію в плазмі крові. Щоб уникнути інтоксикації літієм, рівень літію в плазмі крові слід ретельно контролювати.

Якщо хлорпротиксен застосовують одночасно з опіоїдами, дозу опіоїдів слід зменшити (приблизно на 50 %), оскільки хлорпротиксен значно підсилює терапевтичну дію та побічні ефекти опіоїдів.

Слід уникати одночасного застосування хлорпротиксену та трамадолу (Ультрам). При цій комбінації можуть виникнути судоми.

Якщо хлорпротиксен вживається разом з бензодіазепінами або барбітуратами, варто врахувати можливість виникнення надмірного седативного ефекту та сплутаної свідомості. У такому випадку повинні застосовуватися особливо низькі дози цих препаратів.

Також слід бути особливо обережними при поєднанні хлорпротиксену з іншими антихолінергічними препаратами (трициклічними антидепресантами та протипаркінсонічними засобами). Зокрема, у людей похилого віку може розвинутися делірій, висока температура, сильні закрепи, кишкова непрохідність і глаукома.

Фармакологія

[ред. | ред. код]

Фармакодинаміка

[ред. | ред. код]

Хлорпротексин є антипсихотиком низької сили (від половини до 2/3 сили дії хлорпромазину). Цей препарат блокує постсинаптичні мезолімбічні допамінергійні рецептори DRD1 i DRD2, пригнічує виділення гормонів гіпоталамуса та гіпофіза. Імовірніше за все, він також пригнічує ретикулярну активаційну систему, таким чином впливаючи на рівень основного метаболізму, температуру тіла, стан неспання, тонус судин та блювання[3].

Хлорпротиксен[4]
Сайт зв'язування Ki (нM) Вид Джерело
SERT (SLC6A4) 110 ND [5]
NET (SLC6A2) 21–532 Людина [5][6]
DAT (SLC6A3) 1,699 ND [5]
HTR1A 138–230 Людина [7][5]
HTR2A 0.30–0.43 Людина [7][5]
HTR2B ND ND ND
HTR2C 4.5 ND [5]
HTR3 398 ND [5]
HTR6 3.0–3.2 Щур [5][8][9]
HTR7 5.0–5.6 Щур [5][8][9]
α1 1.0 ND [5]
α2 186 ND [5]
β >10,000 Ссавці [10]
DRD1 12–18 Людина [11][5]
DRD2 3.0–5.6 Людина [11][12][5]
DRD3 1.9–4.6 Людина [5][11]
DRD4 0.65 Людина [12][5]
DRD5 9.0 Людина [11]
HRH1 0.89–3.8 Людина [5][11]
HRH3 >1,000 Людина [11]
Мускариновий АХ-рецептор 41 ND [5]
M1 11–26 Людина [13][5]
M2 28–79 Людина [13][5]
M3 22 Людина [13][5]
M4 18 Людина [13]
M5 25 Людина [13]
σ 603 ND [5]
Кі — константа інгібування рецептора. Що менше величина, то менше речовини потрібно, щоб інгібувати досліджуваний рецептор.

Хлорпротиксен є антагоністом наступних рецепторів:

  • HTR2, HTR6, HTR7: антипсихотична дія, седація/анксіоліз, антидепресивна дія, збільшення ваги
  • DRD1, DRD2, DRD3, DRD4, DRD5: антипсихотичні ефекти, седація, екстрапірамідні побічні ефекти, підвищення рівня пролактину, депресія, апатія/ангедонія, збільшення маси тіла
  • HRH1: седація, збільшення маси тіла
  • Мускаринові ацетилхолінові рецептори: антихолінергічні ефекти, пригнічення екстрапірамідних побічних ефектів
  • α1-адренергічні рецептори: гіпотензія, седація, анксіоліз

Через потужний антагонізм до рецептора серотоніну HTR2A і мускаринових ацетилхолінових рецепторів хлорпротіксен викликає відносно легкі симптоми екстрапірамідних розладів.[14] Це відрізняється від більшості інших типових нейролептиків.[14] З цієї причини хлорпротиксен іноді описують як атиповий антипсихотичний засіб.[14]

Було також встановлено, що хлорпротиксен діє як FIASMA (функціональний інгібітор кислої сфінгомієлінази).[15]

Фармакокінетика

[ред. | ред. код]

Хлорпротиксен в організмі може метаболізуватися такими способами, як N-деметилювання, N-окиснення, сульфоокиснення, гідроксилювання кільця[16]. Одним із найпоширеніших метаболітів хлорпротиксену є N-десметилхлорпротиксен. Період напіввиведення хлорпротиксену складає 8-12 годин, але цей термін може значно збільшуватися у пацієнтів похилого віку.

Будова N-десметилхлорпротиксену

Історія

[ред. | ред. код]

Хлорпротиксен став першим синтетичним тіоксантеновим нейролептиком.[17] Він був вперше представлений на ринку у 1959 році данською міжнародною фармацевтичною компанією Lundbeck.[18]

Повідомляється, що лометралін, таметралін і сертралін були отримані шляхом структурної модифікації хлорпротиксену. 

Суспільство і культура

[ред. | ред. код]

Торгові марки

[ред. | ред. код]

Хлорпротиксен продається в основному під торговою назвою Труксал.[19][20]

Доступність

[ред. | ред. код]

Хлорпротиксен широко доступний по всій Європі та в інших країнах світу.[19][20] Раніше препарат був доступний у Сполучених Штатах під торговою назвою Taractan, але цю форму випуску з часом перестали виробляти, і цей препарат більше не доступний у продажу.[21]

Примітки

[ред. | ред. код]
  1. ↑ Schulz, Martin; Schmoldt, Achim; Andresen-Streichert, Hilke; Iwersen-Bergmann, Stefanie (6 травня 2020). Revisited: Therapeutic and toxic blood concentrations of more than 1100 drugs and other xenobiotics. Critical Care. Т. 24, № 1. doi:10.1186/s13054-020-02915-5. ISSN 1364-8535. Процитовано 21 червня 2023.{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
  2. ↑ Skov L, Johansen SS, Linnet K (Jan 2015). Postmortem Femoral Blood Reference Concentrations of Aripiprazole, Chlorprothixene, and Quetiapine. Journal of Analytical Toxicology. 39 (1): 41—44. doi:10.1093/jat/bku121. PMID 25342720.
  3. ↑ Chlorprothixene. go.drugbank.com. Процитовано 21 червня 2023.
  4. ↑ Roth, BL; Driscol, J. PDSP Ki Database. Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. Процитовано 14 серпня 2017.
  5. ↑ а б в г д е ж и к л м н п р с т у ф х ц ш Silvestre JS, Prous J (2005). Research on adverse drug events. I. Muscarinic M3 receptor binding affinity could predict the risk of antipsychotics to induce type 2 diabetes. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 27 (5): 289—304. doi:10.1358/mf.2005.27.5.908643. PMID 16082416.
  6. ↑ Haunsø A, Buchanan D (2007). Pharmacological characterization of a fluorescent uptake assay for the noradrenaline transporter. J Biomol Screen. 12 (3): 378—84. doi:10.1177/1087057107299524. PMID 17379857.
  7. ↑ а б Wander TJ, Nelson A, Okazaki H, Richelson E (1987). Antagonism by neuroleptics of serotonin 5-HT1A and 5-HT2 receptors of normal human brain in vitro. Eur. J. Pharmacol. 143 (2): 279—82. doi:10.1016/0014-2999(87)90544-9. PMID 2891550.
  8. ↑ а б Roth BL, Craigo SC, Choudhary MS, Uluer A, Monsma FJ, Shen Y, Meltzer HY, Sibley DR (1994). Binding of typical and atypical antipsychotic agents to 5-hydroxytryptamine-6 and 5-hydroxytryptamine-7 receptors. J. Pharmacol. Exp. Ther. 268 (3): 1403—10. PMID 7908055.
  9. ↑ а б Glusa E, Pertz HH (2000). Further evidence that 5-HT-induced relaxation of pig pulmonary artery is mediated by endothelial 5-HT(2B) receptors. Br. J. Pharmacol. 130 (3): 692—8. doi:10.1038/sj.bjp.0703341. PMC 1572101. PMID 10821800.
  10. ↑ Bylund DB, Snyder SH (1976). Beta adrenergic receptor binding in membrane preparations from mammalian brain. Mol. Pharmacol. 12 (4): 568—80. PMID 8699.
  11. ↑ а б в г д е von Coburg Y, Kottke T, Weizel L, Ligneau X, Stark H (2009). Potential utility of histamine H3 receptor antagonist pharmacophore in antipsychotics. Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 (2): 538—42. doi:10.1016/j.bmcl.2008.09.012. PMID 19091563.
  12. ↑ а б Seeman P, Tallerico T (1998). Antipsychotic drugs which elicit little or no parkinsonism bind more loosely than dopamine to brain D2 receptors, yet occupy high levels of these receptors. Mol. Psychiatry. 3 (2): 123—34. doi:10.1038/sj.mp.4000336. PMID 9577836.
  13. ↑ а б в г д Bolden C, Cusack B, Richelson E (1992). Antagonism by antimuscarinic and neuroleptic compounds at the five cloned human muscarinic cholinergic receptors expressed in Chinese hamster ovary cells. J. Pharmacol. Exp. Ther. 260 (2): 576—80. PMID 1346637.
  14. ↑ а б в John G. Csernansky (6 грудня 2012). Antipsychotics. Springer Science & Business Media. с. 360–. ISBN 978-3-642-61007-3.
  15. ↑ Kornhuber J, Muehlbacher M, Trapp S, Pechmann S, Friedl A, Reichel M, Mühle C, Terfloth L, Groemer T, Spitzer G, Liedl K, Gulbins E, Tripal P (2011). Identification of novel functional inhibitors of acid sphingomyelinase. PLOS ONE. 6 (8): e23852. Bibcode:2011PLoSO...623852K. doi:10.1371/journal.pone.0023852. PMC 3166082. PMID 21909365.
  16. ↑ Baselt, Randall C. (2020). Disposition of toxic drugs and chemicals in man (вид. Twelfth edition). Seal Beach, California: Biomedical Publications. ISBN 978-0-578-57749-4.
  17. ↑ Healy, David (1997). The antidepressant era. Cambridge: Harvard University Press. с. 182. ISBN 978-0-674-03958-2. chlorprothixene antidepressant.
  18. ↑ Sneader, Walter (2005). Drug discovery: a history. New York: Wiley. с. 410. ISBN 978-0-471-89980-8.
  19. ↑ а б Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. 2000. с. 224–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  20. ↑ а б Truxal.
  21. ↑ Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products.
Отримано з https://uk.wikipedia.org/wiki/Хлорпротиксен