Am 19. November 2007 wurde Fognini zum ersten Mal in den Top 100 der Tennisweltrangliste geführt. Sein bislang größter Einzelerfolg bei einem Grand-Slam-Turnier gelang ihm 2011 bei den French Open, als er dort ins Viertelfinale einzog. Er musste sich Novak Đoković allerdings kampflos geschlagen geben, da er sich einen Muskelfaserriss im linken Oberschenkel zugezogen hatte.
2013 gewann er bei seiner dritten Finalteilnahme zum ersten Mal ein ATP-Turnier. Er besiegte in Stuttgart den Favoriten Philipp Kohlschreiber in drei Sätzen. Bereits eine Woche später konnte er beim Turnier der ATP-World-Tour-500-Serie in Hamburg seinen zweiten Titel feiern; im Finale bezwang er den argentinischen Qualifikanten Federico Delbonis in drei Sätzen. Im kroatischen Umag erreichte Fognini dann das dritte Endspiel in Folge; er unterlag allerdings Tommy Robredo in zwei Sätzen. Dennoch gelang ihm der Sprung in die Top 20 der Weltrangliste.
In seiner Karriere gewann Fognini mit seinem Landsmann Simone Bolelli zudem mehrere Doppeltitel. Beim ATP-Turnier in Umag besiegten sie 2011 die Paarung Marin Čilić/Lovro Zovko. 2013 bezwangen sie bei der Copa Claro im Finale Nicholas Monroe und Simon Stadler, außerdem im Davis-Cup-Achtelfinale das kroatische Duo Marin Čilić und Ivan Dodig. 2015 gewannen sie schließlich die Doppelkonkurrenz der Australian Open, bei denen sie zwei Jahre zuvor bereits das Halbfinale erreicht hatten.
Am 21. April 2019 gewann er beim Turnier von Monte-Carlo das erste Masters-Turnier seiner Karriere. Im Finale schlug er Dušan Lajović mit 6:3, 6:4. Zuvor konnte Fognini im Halbfinale den elffachen Turniersieger Rafael Nadal in zwei Sätzen bezwingen.
Fognini gilt auf dem Platz als unbeherrscht und exzentrisch. Er fiel auf mehreren Turnieren durch schlechtes Benehmen und Beleidigungen auf. Beim ATP-Turnier in Madrid 2014 drohte er im Match gegen Oleksandr Dolhopolow dem schwedischen Stuhlschiedsrichter und dem Publikum.[1] In Wimbledon wurde er (bei der Partie gegen Alex Kuznetsov) wegen Bedrohung von Offiziellen mit einer Strafe von 27.500 £ belegt; er warf den Veranstaltern anschließend außerdem vor, ihn bei den folgenden Spielansetzungen deshalb benachteiligt zu haben.[2] Im Juli 2014 beim ATP-Turnier in Hamburg bezeichnete er seinen serbischen Kontrahenten Filip Krajinović als „Zingaro di merda“ („Scheiß-Zigeuner“), wofür er sich später entschuldigte. Beim ATP-Turnier in Schanghai im selben Jahr verweigerte er nach seiner Niederlage gegen Wang Chuhan den Handschlag am Netz; er schubste ihn stattdessen und zeigte dem Publikum den Mittelfinger, wofür er eine Geldstrafe (2.000 US-Dollar) kassierte.[3] Am 2. September 2017 wurde Fognini von den US Open 2017 von der Turnierleitung (Grand-Slam-Board) ausgeschlossen, da er in seiner Erstrundenbegegnung im Einzel gegen Stefano Travaglia, das er in fünf Sätzen verlor, die schwedische Stuhlschiedsrichterin Louise Engzell massiv sexistisch beleidigt hatte. Den Videoaufnahmen zufolge soll er sie mit „Una troia sei, pompinara!“, was auf deutsch übersetzt heißt „Eine Schlampe bist du, eine Fotze!“, angegiftet haben.[4] Wörtlich soll er mit „bocchinara“, auf deutsch „Schwanzlutscherin“, noch nachgelegt haben. Deshalb wurde auch weiter gegen ihn ermittelt, was ihm am Ende eine zusätzliche Geldstrafe von bis zu 250.000 US-Dollar einbringen könnte.[5] Nachdem er in besagtem Erstrundenmatch bereits dreimal gegen den Verhaltenskodex verstoßen hatte, wurde er bereits mit einer Geldstrafe von 24.000 US-Dollar belegt.[6] Durch die Disqualifikation durfte Fognini zu seinem Achtelfinalmatch im Doppel mit seinem Landsmann Simone Bolelli nicht mehr antreten.[5]
Bei Wimbledon 2019 sagte Fognini nach seiner Drittrunden-Niederlage gegen Tennys Sandgren, auf der Tennis-Anlage solle „eine Bombe explodieren“. Er musste daraufhin 2700 Euro Strafe zahlen.[7]
Seit dem 11. Juni 2016 ist er mit Flavia Pennetta verheiratet.[8] 2017 wurden die beiden Eltern eines Sohnes namens Federico, 2019 bzw. 2021 wurden ihre Töchter Farah und Flaminia geboren.[9]
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