La 4e étape du Tour d'Italie 2021 se déroule le mardi entre Plaisance et Sestola, sur une distance de 186 km. L'Américain Joe Dombrowski gagne l'étape en solitaire après avoir été échappé dans un groupe ayant compté jusqu'à 25 coureurs; il s'agit de sa première victoire en UCI World Tour. Deuxième de l'étape, Alessandro De Marchi prend le maillot rose.
Cette étape se déroule principalement sous la pluie rendant les routes glissantes. L'échappée matinale constituée de 25 coureurs compte jusqu'à 8 minutes d'avance sur le peloton. À 65 kilomètres de l'arrivée, trois coureurs se dégagent de ce groupe et s'isolent en tête. Il s'agit des coéquipiers d'Intermarché-Wanty Gobert, le Belge Quinten Hermans et l'Estonien Rein Taaramäe ainsi que du Danois Christopher Juul Jensen (Team BikeExchange). Hermans doit laisser filer ses deux compagnons lors de la montée du col de Montemolino. Mais, dans la dernière ascension du jour, le Colle Paserino, le duo de tête est repris puis dépassé par l'Américain Joe Dombrowski (UAE) et l'Italien Alessandro De Marchi (Israël Start-Up Nation) issus eux aussi du groupe initial d'échappés. Dombrowski lâche rapidement De Marchi et file vers une victoire en solitaire à Sestola.
Des 25 coureurs issus de l'échappée initiale, 10 d'entre eux réussissent à terminer avant le peloton dont un groupe de cinq hommes comptant notamment le Colombien Egan Bernal (Ineos grenadiers), le Russe Aleksandr Vlasov (Astana) et l'Espagnol Mikel Landa (Bahrain) s'était détaché dans la montée du Colle Paserino. Ce groupe de cinq hommes réussit à distancer de 11 secondes d'autres favoris parmi lesquels le Belge Remco Evenepoel (Deceuninck Quick Step), le Britannique Simon Yates (Team BikeExchange) et le Français Romain Bardet (DSM).