TNFSF13B

Из Википедии, бесплатной энциклопедии

B-клеточный активирующий фактор
Обозначения
Символы TNFSF13B; ; BAFF; BLYS; CD257; TALL-1; TALL1; THANK; TNFSF20; ZTNF4; delta BAFF
HGNC 11929
OMIM 603969
PDB [http://www.rcsb.org/pdb/cgi/explore.cgi?pdbId=1jh5 1jh5, 1kd7, 1kxg, 1oqd, 1oqe, 1osg, 1otz 1jh5, 1kd7, 1kxg, 1oqd, 1oqe, 1osg, 1otz]
UniProt Q9Y275
Логотип Викиданных Информация в Викиданных ?

TNFSF13B, или B-клеточный активирующий фактор (англ. tumor necrosis factor (ligand) superfamily member 13B; B-cell activating factor) — внеклеточный белок, провоспалительный цитокин из семейства факторов некроза опухоли (TNF). Продукт гена человека TNFSF13B[1][2].

Структура и функции

[править | править код]

Цитокин TNFSF13B относится к семейству факторов некроза опухоли. Является лигандом рецепторов TNFRSF13B/TACI, TNFRSF17/BCMA и TNFRSF13C/BAFF-R. Экспрессирован на клетках B-лимфоцитарного ряда и действует как сильный активатор B-клеток. Играет важную роль в их пролиферации и дифференцировке[3].

Мембранный гликопротеин TNFSF13B/BAFF состоит из 285 аминокислот и гликозилирован по остатку аспарагин-124[2]. Экспрессирован на нескольких типах клеток, включая моноциты, дендритные клетки и стромальные клетки костного мозга. Мембранная форма может подвергаться частичному расщеплению, образуя растворимую форму белка. Равновесная концентрация BAFF зависит от B-клеток и уровня BAFF-связывающих рецепторов[4]. BAFF — естественный лиганд для трёх типов рецепторов: BAFF-R (BR3), TACI и BCMA, которые обладают различной аффинностью к лиганду. Рецепторы экспрессированы на зрелых B-клетках и уровень каждого рецептора зависит от степени зрелости B-клетки. Кроме этого, TACI находится на T-лимфоцитах, а BCMA — на плазматических клетках. BAFF-R участвует в положительной регуляции развития B-клеток[5]. TACI — наиболее слабый рецептор, поскольку он обладает высокой аффинностью к BAFF-подобному белку TNFSF13 (APRIL); BCMA — рецептор средней аффинности и способен взаимодействует с той или иной степенью как с BAFF, так и с APRIL. Перенос сигнала, опосредованного BAFF-R и BCMA, стимулирует B-клетки к пролиферации и действует против апоптоза. Все эти лиганды действуют в виде гомотримеров, которые взаимодействуют с гомотримерными рецепторами[6], хотя известно, что BAFF может действовать как в виде гомо-, так и гетеротримера, а также в зависимости от первичной последовательности способен образовать 60-мерный комплекс[7].

Взаимодействия

[править | править код]

TNFSF13B взаимодействует с TNFRSF13B[8][9], TNFSF13[10], TNFRSF13C[11][12] и TNFRSF17[13][14].

Взаимодействие между BAFF и BAFF-R активирует классический и неканонический сигнальные пути NF-κB. это взаимодействие запускает сигнальные пути, критические для образования и поддержания B-клеток и, таким образом, важны для выживания B-клеток[4].

Клиническое значение

[править | править код]

BAFF как иммуностимулятор необходим для поддержания нормального иммунитета. Недостаточный уровень белка приводит к нарушению активации B-клеток и образованию нормального уровня иммуноглобулинов, что вызывает иммунодефицит.

С другой стороны, повышенный уровень BAFF вызывает аномально высокий уровень продукции антител, что приводит к аутоиммунным заболеваниям, таким как системная красная волчанка и ревматоидный артрит[15]. Повышенная экспрессия BAFF также коррелирует с повышенным гуморальным иммунитетом к малярийной инфекции[16].

Белимумаб (Benlysta) — моноклональное антитело, разработанное Human Genome Sciences и GlaxoSmithKline, при научном участии Cambridge Antibody Technology, которое специфически распознаёт и ингибирует биологическую активность BAFF. Одобрено для лечения системной красной волчанки[17].

BAFF был обнаружен в биопсиях почечного трансплантата при острой реакции отторжения трансплантата и коррелирует с появлением C4d[18]. Повышенные уровни BAFF могут инициировать B- и T-клетки аллореактивного иммунитета (направленного против молекул MHC донора), что может стимулировать реакцию отторжения трансплантата. Высокий уровень растворимого BAFF приводит к высокому риску образованию донор-специфических антител у больных после трансплантации. Эти антитела связываются с высокой аффинностью с сосудистым эндотелием пересаженного органа и активируют комплемент, что приводит к нейтрофильной инфильтрации, кровотечению, отложению фибрина и агрегации тромбоцитов[19]. Такими образом, взаимодействия BAFF-R могут служить терапевтической мишенью при трансплантации.

Блисибимод (Blisibimod) — гибридный белок, ингибитор BAFF, разработанный Anthera Pharmaceuticals, в первую очередь для лечения системной красной волчанки[20].

См. также

[править | править код]

Примечания

[править | править код]
  1. ↑ Shu HB, Hu WH, Johnson H (May 1999). "TALL-1 is a novel member of the TNF family that is down-regulated by mitogens". Journal of Leukocyte Biology. 65 (5): 680—3. doi:10.1002/jlb.65.5.680. PMID 10331498.
  2. ↑ 1 2 Schneider P, MacKay F, Steiner V, Hofmann K, Bodmer JL, Holler N, Ambrose C, Lawton P, Bixler S, Acha-Orbea H, Valmori D, Romero P, Werner-Favre C, Zubler RH, Browning JL, Tschopp J (June 1999). "BAFF, a novel ligand of the tumor necrosis factor family, stimulates B cell growth". The Journal of Experimental Medicine. 189 (11): 1747—56. doi:10.1084/jem.189.11.1747. PMC 2193079. PMID 10359578.
  3. ↑ Entrez Gene: tumor necrosis factor (ligand) superfamily.
  4. ↑ 1 2 Kreuzaler M, Rauch M, Salzer U, Birmelin J, Rizzi M, Grimbacher B, Plebani A, Lougaris V, Quinti I, Thon V, Litzman J, Schlesier M, Warnatz K, Thiel J, Rolink AG, Eibel H (January 2012). "Soluble BAFF levels inversely correlate with peripheral B cell numbers and the expression of BAFF receptors". Journal of Immunology. 188 (1): 497—503. doi:10.4049/jimmunol.1102321. PMID 22124120.
  5. ↑ Thibault-Espitia A, Foucher Y, Danger R, Migone T, Pallier A, Castagnet S, G-Gueguen C, Devys A, C-Gautier A, Giral M, Soulillou JP, Brouard S (October 2012). "BAFF and BAFF-R levels are associated with risk of long-term kidney graft dysfunction and development of donor-specific antibodies". American Journal of Transplantation. 12 (10): 2754—62. doi:10.1111/j.1600-6143.2012.04194.x. PMID 22883025. S2CID 29060390.
  6. ↑ Oren DA, Li Y, Volovik Y, Morris TS, Dharia C, Das K, Galperina O, Gentz R, Arnold E (April 2002). "Structural basis of BLyS receptor recognition". Nature Structural Biology. 9 (4): 288—92. doi:10.1038/nsb769. PMID 11862220. S2CID 24498929.
  7. ↑ Daridon C, Youinou P, Pers JO (February 2008). "BAFF, APRIL, TWE-PRIL: who's who?". Autoimmunity Reviews. 7 (4): 267—71. doi:10.1016/j.autrev.2007.05.002. PMID 18295728.
  8. ↑ Yan M, Marsters SA, Grewal IS, Wang H, Ashkenazi A, Dixit VM (July 2000). "Identification of a receptor for BLyS demonstrates a crucial role in humoral immunity". Nature Immunology. 1 (1): 37—41. doi:10.1038/76889. PMID 10881172. S2CID 22957179.
  9. ↑ Xia XZ, Treanor J, Senaldi G, Khare SD, Boone T, Kelley M, Theill LE, Colombero A, Solovyev I, Lee F, McCabe S, Elliott R, Miner K, Hawkins N, Guo J, Stolina M, Yu G, Wang J, Delaney J, Meng SY, Boyle WJ, Hsu H (July 2000). "TACI is a TRAF-interacting receptor for TALL-1, a tumor necrosis factor family member involved in B cell regulation". The Journal of Experimental Medicine. 192 (1): 137—43. doi:10.1084/jem.192.1.137. PMC 1887716. PMID 10880535.
  10. ↑ Roschke V, Sosnovtseva S, Ward CD, Hong JS, Smith R, Albert V, Stohl W, Baker KP, Ullrich S, Nardelli B, Hilbert DM, Migone TS (October 2002). "BLyS and APRIL form biologically active heterotrimers that are expressed in patients with systemic immune-based rheumatic diseases". Journal of Immunology. 169 (8): 4314—21. doi:10.4049/jimmunol.169.8.4314. PMID 12370363.
  11. ↑ Thompson JS, Bixler SA, Qian F, Vora K, Scott ML, Cachero TG, Hession C, Schneider P, Sizing ID, Mullen C, Strauch K, Zafari M, Benjamin CD, Tschopp J, Browning JL, Ambrose C (September 2001). "BAFF-R, a newly identified TNF receptor that specifically interacts with BAFF". Science. 293 (5537): 2108—11. Bibcode:2001Sci...293.2108T. doi:10.1126/science.1061965. PMID 11509692. S2CID 42673198.
  12. ↑ Yan M, Brady JR, Chan B, Lee WP, Hsu B, Harless S, Cancro M, Grewal IS, Dixit VM (October 2001). "Identification of a novel receptor for B lymphocyte stimulator that is mutated in a mouse strain with severe B cell deficiency". Current Biology. 11 (19): 1547—52. doi:10.1016/S0960-9822(01)00481-X. PMID 11591325. S2CID 13925100.
  13. ↑ Liu Y, Hong X, Kappler J, Jiang L, Zhang R, Xu L, Pan CH, Martin WE, Murphy RC, Shu HB, Dai S, Zhang G (May 2003). "Ligand-receptor binding revealed by the TNF family member TALL-1". Nature. 423 (6935): 49—56. Bibcode:2003Natur.423...49L. doi:10.1038/nature01543. PMID 12721620. S2CID 4373708.
  14. ↑ Shu HB, Johnson H (August 2000). "B cell maturation protein is a receptor for the tumor necrosis factor family member TALL-1". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 97 (16): 9156—61. Bibcode:2000PNAS...97.9156S. doi:10.1073/pnas.160213497. PMC 16838. PMID 10908663.
  15. ↑ Steri M, Orrù V, Idda ML, Pitzalis M, Pala M, Zara I, et al. (April 2017). "Overexpression of the Cytokine BAFF and Autoimmunity Risk". The New England Journal of Medicine. 376 (17): 1615—1626. doi:10.1056/nejmoa1610528. PMC 5605835. PMID 28445677.
  16. ↑ Korn T, Oukka M (April 2017). "A BAFFling Association between Malaria Resistance and the Risk of Multiple Sclerosis". The New England Journal of Medicine. 376 (17): 1680—1681. doi:10.1056/nejme1700720. PMC 6342012. PMID 28445672.
  17. ↑ Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE, Hall S, Levy RA, Jimenez RE, Li EK, Thomas M, Kim HY, León MG, Tanasescu C, Nasonov E, Lan JL, Pineda L, Zhong ZJ, Freimuth W, Petri MA (February 2011). "Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial". Lancet. 377 (9767): 721—31. doi:10.1016/S0140-6736(10)61354-2. PMID 21296403. S2CID 28952240.
  18. ↑ Banham G, Prezzi D, Harford S, Taylor CJ, Hamer R, Higgins R, Bradley JA, Clatworthy MR (August 2013). "Elevated pretransplantation soluble BAFF is associated with an increased risk of acute antibody-mediated rejection". Transplantation. 96 (4): 413—20. doi:10.1097/TP.0b013e318298dd65. PMC 4170143. PMID 23842189.
  19. ↑ Wasowska BA (July 2010). "Mechanisms involved in antibody- and complement-mediated allograft rejection". Immunologic Research. 47 (1—3): 25—44. doi:10.1007/s12026-009-8136-3. PMC 2892186. PMID 20135240.
  20. ↑ ClinicalTrials.gov. PEARL-SC Trial: A Study of the Efficacy, Safety, and Tolerability of A 623 Administration in Subjects With Systemic Lupus Erythematosus. United States National Institute of Health. Дата обращения: 15 июля 2011. Архивировано 8 августа 2011 года.

Литература

[править | править код]
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=TNFSF13B&oldid=140164736